Chapitre 19

 

 

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METABOLISME DES LIPOPROTEINES

 

 

 

 

OBJECTIFS

 

De l’enseignant

 

 

 

De l’étudiant

 

 

 

 


 

PLAN

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 – composition et structure des lipoproteines

3 – metabolisme des chylomicrons

3.1 –Synthese

3.1.1 - Origine des constituants

3.1.2 - assemblage et maturation des chylomicrons natifs

3.2 – degradation

3.2.1 – Hydrolyse des triacylglycerols

3.2.2 – devenir des reliquats des chylomicrons

4 – metabolisme des lipoprotéineS a tres faible densite (vldl)

4.1 – synthese hepatque

4.2– modification des VLDL circulantes et formation des LDL

5 – metabolisme des lipoprotéineS DE Faible densite (ldl)

5.1 – Metabolisation des LDL

5.2 – regulation de la charge cellulaire en cholestérol

6 – metabolisme des lipoprotéineS de haute densite (hdl)

6.1 – fonctions des HDL

6.2 – devenir des HDL

7 – patholOgies lieeS au metabolisme des lipoproteines

7.1 – deficiences héritées

7.1.1 - abétalipoprotéinémie

7.1.2 – hyperlipidemies familiales heritees

7.2 – atherosclerose

 

 


 

 

1 – INTRODUCTION

 

Les lipides sont insolubles dans la phase aqueuse. Dans l’organisme animal ils se retrouvent comme constituants des membranes cellulaires, sous forme de gouttelettes lipidiques stockées dans les adipocytes ou sont transportés associés à des protéines. Les assemblages de lipides et de protéines sous forme de particules dans le plasma sanguin désignent les lipoprotéines qui sont considérées comme des formes de transport des lipides. Les lipoprotéines plasmatiques sont des particules complexes constituées de lipides et   d’une partie protéique spécifique appelée apolipoprotéine. Ces particules lipoprotéiques sont dans un état dynamique permanent alliant synthèse, dégradation, et retrait du plasma.

 

Elles fonctionnent de manière à maintenir les lipides solubles dans le plasma et comme un moyen de libération efficace des lipides aux tissus utilisateurs. On distingue 5 types :

 

-          les chylomicrons (CM) : ils transportent les triacylglycérols et le cholestérol d’origine alimentaire aux autres tissus ;

-          les lipoprotéines de très faible densité (VLDL : very low density lipoproteins) ; les lipoprotéines de  densité intermédiaire (IDL : Intermediary density lipoproteins) ; les lipoprotéines de faible densité (LDL : low density lipoproteins). Ces groupes sont apparentés et transportent les lipides d’origine endogène du foie vers les tissus utilisateurs.

-           les lipoprotéines de haute densité (HDL : High density lipoproteins). Elles transportent le cholestérol des tissus vers le foie.

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 

 

2 – composition et structure des lipoproteines

 

Les principaux lipides transportés par les particules lipoprotéiques sont essentiellement les triacylglycérols et le cholestérol (libre ou/et estérifié).  Ils proviennent soit de l’alimentation soit de la synthèse de novo dans l’organisme. Les lipides forment un cœur hydrophobe entouré de protéines (apolipoprotéines), phospholipides et de cholestérol, orientant leur partie polaire (hydrophile) vers la surface. Cette structure, rappelant celle des micelles, rend les lipoprotéines solubles dans le plasma. Les particules lipoprotéiques échangent en permanence entre elles leur contenu en triacylglycérols, cholestérols ou apoprotéines.

 

Les chylomicrons sont les particules les plus grosses en taille, les moins denses, les plus riches en lipides et les plus pauvres en apolipoprotéines. Les HDL sont, au contraire, les particules les plus denses et les plus petites en taille. Lorsqu’on va des chylomicrons aux HDL en passant successivement par les VLDL, IDL et LDL ; leur taille et  leur teneur en lipides diminuent alors que leur densité et  leur proportion apoprotéique augmentent.

 

Les apoprotéines rencontrées dans les lipoprotéines fonctionnent comme des éléments de structuration ou même comme des effecteurs des lipoprotéines lipases.

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 

 

3 – metabolisme des chylomicrons

 

Les chylomicrons sont formés dans les cellules intestinales par l’assemblage des triacylgycérols, cholestérol libre ou estérifié et des apo(lipo)protéines spécifiques.

 

3.1 –Synthese

3.1.1 - Origine des constituants

            Les chylomicrons contiennent plusieurs apoprotéines. L’aprolipoprotéine B-48 (apoB-48) est obtenue à partir de la traduction du gène apoB.  Elle est ainsi désignée parce qu’elle contient 48% de la partie N-terminale de la protéine codée par le gène ApoB-48. On y rencontre aussi les apoprotéines A, C et E.

 

Les triacylglycérols sont d’origine alimentaire après absorption sous forme de 2 monoacylglycérols et d’acides gras libres. Ces derniers sont recombinés en triacylglycérols dans le réticulum endoplasmique des cellules de la muqueuse intestinale, après activation des acides gras par l’acyl-CoA synthétase (Voir synthèse des triacylglycérols).

 

Dans les mêmes cellules  on trouve des séquences de réactions de trancylation permettant la resynthèse des phospholipides et des esters de cholestérol.

 

3.1.2 - assemblage et maturation des chylomicrons natifs

La synthèse des apolipoprotéines commence dans le réticulum endoplasmique rugueux. Pendant leur  transfert vers l’appareil de Golgi elles sont glycosylées et associées aux lipides resynthétisés grâce aux enzymes du réticulum endoplasmique lisse. Les particules résultantes sont empaquetées dans des vésicules sécrétoires, libérées dans le plasma par exocytose. Elles constituent les chylomicrons natifs ou naissants qui vont subir une maturation par l’adjonction d’autres apolipoprotéines.

 

Les chylomicrons natifs excrétés ne contiennent que l’apoliprotéine B-48 (ApoB-48). Ils commencent leur maturation dès leur arrivée dans le plasma en recevant les apoprotéines E (ApoE) et C (ApoC). Le couple ApoB-48 et ApoE est indispensable pour la reconnaissance des chylomicrons par les récepteurs hépatiques. Les apolipoprotéines C (incluant l’apo C-II) se comportent comme des activatrices de la lipoprotéine lipase qui hydrolyse les triglycérides du chylomicron. La source de ces apolipoprotéines est HDL circulante.

 

3.2 – degradation

3.2.1 – Hydrolyse des triacylglycerols

Les chylomicrons sont transportés dans la circulation sanguine vers les tissus périphériques ou utilisateurs : tissu adipeux, muscles striés, muscle cardiaque, etc. A la surface des capillaires alimentant ces tissus, prédomine une lipoprotéine lipase, activée par l’apoC-II des lipoprotéines. Les triacylglycérols sont alors hydrolysés en acides gras et 2-monoacylglycérol qui sont absorbés par le tissu. Enfin le 2-monoacylglycérol est coupé en acide gras et glycérol sous l’action d’une lipase intracellulaire. Les acides gras sont récupérés par le tissu et le glycérol retourne par la voie sanguine au foie (Figure 1)

 

3.2.2 – devenir des reliquats des chylomicrons

Les chylomicrons débarrasés de leurs triacylglycérols se rétrécissent et deviennent plus denses. Leur contenu en apoprotéines C (ApoC) est recupéré par les HDL.  Les résidus ainsi obtenus sont appelés « reliquats » de chylomicrons. Ces derniers sont retirés de la circulation par le foie grâce aux récepteurs qui reconnaissent le couple ApoB-48 et ApoE qu’ils contiennent. Ils rentrent par endocytose et sont hydrolysés par les lysosomes pour libérer les acides aminés des apoprotéines, le cholestérol libre des esters de cholestérol. Le cholestérol va avoir un effet régulateur sur la synthèse du cholestérol endogène en réduisant le niveau de 3-Hydroxy 3-méthylglutaryl-COA réductase et en se comportant comme un effecteur négatif (inhibiteur) de cette enzyme.

 

 

 

Figure 1 – Métabolisme des lipoprotéines : Chylomicrons et VLDL. TG : triacylglycérols, C : cholestérol, CE : esters de cholestérol.

 

 

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 


4 – metabolisme des lipoprotéineS a tres faible densite (vldl)

 

Les VLDL sont une production du foie, à la suite d’un repas riche en énergie.

4.1 – synthese hepatque

Les lipoprotéines a très faible densité sont synthétisées dans le foie. Elles proviennent de l’assemblage de triacylglycérols, des différentes formes de cholestérol, de l’ApoB-100 et de l’ApoA-I. Commme les chylomicrons, leur fonction est d’apporter les triacylglycérols aux tissus périphériques. Pour remplir ce rôle il leur faut se combiner à la sortie du foie, dans le plasma, à  l’ApoE nécessaire à leur reconnaissance par les récepteurs de ces tissus périphériques et à l’ApoC-II pour l’activation de la lipoprotéine lipase. Les deux apoE et C-II ont été fournies par les HDL circulantes.

 

4.2– modification des VLDL circulantes et formation des LDL

Au cours de leur séjour dans la circulation sanguine, les VLDL perdent au contact des tissus une partie de leurs triacylglycérols. Elles diminuent en taille mais deviennent plus denses. Les ApoC et ApoE retournent aux HDL.  Un dernier inter-échange se produit entre les VLDL et les HDL. Les HDL récupèrent de façon concomitante des triacylglycérols et des phospholipides des VLDL alors que ces dernières s’enrichissent en esters de cholestérols provenant des HDL. L’agent de transfert est la proténe de transfert des esters de cholestérol.

 

Au cours de cette séquence de modification et d’échange de matières entre les HDL et les VLDL, ces dernières se transforment en lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL)  et enfin en lipoprotéines de faible densité (LDL).

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 

 

 

5 – metabolisme des lipoprotéineS DE Faible densite (ldl)

 

Contrairement aux chylomicrons et aux VLDL, les LDL transportent principalement du cholestérol aux tissus. Ce transport se fait par dépôt du cholestérol à la surface des membranes cellulaires  ou par un mécanisme un peu plus complexe mettant en jeu des récepteurs spécifiques.

5.1 – Metabolisation des LDL

Certaines zones des membranes cellulaires des tissus utilisateurs des LDL sont tapissées de récepteurs, formés dans le réticulum endoplasmique (RE). Après maturation dans l’appareil de Golgi ils rejoignent donc ces zones appelées vésicules ouvertes. Lors de leur passage les LDL sont reconnues grâce à l’apoB-100 qu’elles contiennent encore. Elles se lient à ces récepteurs formant des complexes récepteurs-ligands. Lorsque les récepteurs sont saturés, les vésicules ouvertes s’invaginent, se ferment  et sont retirées par endocytose.

 

Les vésicules, sous forme de particules (endosomes), fusionnent ensuite avec les lysosomes (figure 2). Les récepteurs protéiques sont recyclés ou hydrolysés en acides aminés alors que les triacylglycérols et phospholipides subissent une hydrolyse totale en acides gras et autres constituants, les esters de cholestérol en cholestérol libre et en acides gras.  Tous ces produits seront réutilisés par la cellule.

 

 

 

Figure 2 – Métabolisme des lipoprotéines de faible densité (LDL).  Elles se fixent en des régions sur des récepteurs spécifiques, formant vésicules ouvertes. Ces dernières s’invaginent après saturation, se ferment et sont éliminées par endocytose. Les endosomes ainsi formés fusionnent avec les lysosomes. Leurs constituants sont utilisés ou recyclés.

 

5.2 – regulation de la charge cellulaire en cholestérol

Le cholestérol réparti dans les reliquats des Chylomicrons, les LDL et les HDL renseigne sur le niveau du cholestérol dans l’organisme. Ses effets sont multiples :

 

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 

 

6 – metabolisme des lipoprotéineS de haute densite (hdl)

 

Les lipoprotéines de haute densité sont formées dans le foie et excrétées par exocytose dans la circulation sanguine comme des particules inorganisées, constituées d’ apolipoprotéines et de phospholipides (essentiellement des phophatidylcholines).

 

6.1 – fonctions des HDL

Ces lipoprotéines ont plusieurs fonctions importantes  (figure 3):

 

-          Elles constituent pour l’organisme un réservoir des apoprotéines E, A et C. Ce sont elles qui transfèrent aux chylomicrons et aux VLDL l’apoC-II, activatrice de  la lipoprotéine lipase, indispensable à leur métabolisme. Elles assurent aussi la récupération de l’apoC-II avant le recyclage des reliquats des chylomicrons, de l’apoC-II et de l’apoE avant la métabolisation des  LDL par  endocytose et hydrolyse dans les lysosomes.

 

-          Les HDL, sont excrétées comme des particules inorganisées qui se structurent en particules sphériques au fur et à mesure qu’elles s’enrichissent en cholestérol qui joue le rôle de structurant. En effet ces lipoprotéines fonctionnent comme des accepteurs du cholestérol libre déposé à la surface des membranes des cellules et d’autres tissus. 

 

-          Dès que le cholestérol libre est prélevé par les HDL, il est immédiatement estérifié par une enzyme plasmatique, phosphatidylcholine : cholestérol acyltransférase (PCA).  Le cholestérol estérifié devient hydrophobe et est ainsi piégé dans les HDL. Ce processus retire de la circulation et des cellules l’excès du cholestérol libre.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Figure 3 – Métabolisme des HDL et leurs principaux échanges avec les autres lipoprotéines : chylomicrons, VLDL et LDL.

6.2 – devenir des HDL

Les HDL circulantes peuvent être retirées par le foie de la circulation par  endocytose médiée par des récepteurs spécifiques (figure 3). Les esters du cholestérol sont hydrolysés. Le cholestérol libre peut être recyclé dans d’autres lipoprotéines, utilisé pour la formation des hormones ou éliminé sous forme de sels biliaires.

 

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 

 

 

 

7 – patholOgies lieeS au metabolisme des lipoproteines

           

Les pathologies rencontrées peuvent être situées à différents niveaux : métabolisme, défauts de synthèse des récepteurs des apolipoprotéines, défauts de synthèse ou d’inactivation des enzymes ou des protéines concernées, etc.

7.1 – deficiences héritées

7.1.1 - abétalipoprotéinémie

L’apolipoprotéine B-48  des chylomicrons est synthétisée par les cellules de la muqueuse intestinale. En cas de défaut de production de cette protéine, les triacylglycérols s’accumulent et provoquent un désordre congénital appelé abétalipoprotéinémie.

7.1.2 – hyperlipidemies familiales heritees

L’absence ou l’inactivation de la lipoprotéine lipase, ou l’absence de l’apoC-II, activatrice de la lipoprotéine lipase, perturbe l’utilisation des chylomicrons. Les patients, ne pouvant synthétiser l’une ou l’autre de ces protéines, souffrent d’une accumulation exagérée des triacylglycérols, appelée hyperchylomicronémie ou hyperlipidémie de type I,  souvent familiale.

 

On retrouve une maladie comparable portant sur le métabolisme des LDL. Un défaut dans la production des récepteurs spécifiques des LDL provoque une accumulation des LDL plasmatiques et, par voie de conséquence, du cholestérol libre. On donne à cette maladie le nom d’hyperlipidémie de type II ou hypercholestérolémie, à caractère familial comme le type précédent.

7.2 – atherosclerose

L’athérosclérose est un processus complexe qui conduit à la formation d’épaississements artériels localisés pouvant réduire, de façon importante, le diamètre des artères avec des risques d’approvisionnement insuffisant des organes en oxygène.

 

Le processus :

-          démarre par une modification (oxydation, acétylation, etc.) de l’apoB des LDL.

-          S’accompagne d’une reconnaissance des LDL ainsi modifiées par des récepteurs à large spectre des monocytes (macrophages) qui se sont infiltrés dans la matrice extracellulaire de la paroi artérielle.

-          se poursuit par un phénomène d’endocytose pendant lequel les monocytes se gorgent de LDL modifiées,  relarguent des facteurs de croissance qui favorisent la prolifération des cellules du muscle lisse. Le cholestérol, ainsi piégé dans ces monocytes, échappe à la régulation.

-          S’achève par une adhérence aux parois artérielles,  des macrophages, fortement chargés en LDL modifiées. Les macrophages deviennent fibreux, se calcifient et participent à la formation de plaques d’athérosclérose, qui rétrécissent le diamètre des artères.

 

Lorsqu’  au niveau  de ces rétrécissements, des caillots se forment et obstruent les artères, les cellules et les tissus alimentés sont privés d’oxygène. Quand cela survient au niveau des artères coronaires irriguant le coeur il se produit l’infarctus du myocarde, cause importante de mortalité dans les pays développés.

 

 

OBJECTIFS

1 – INTRODUCTION

2 –  structure

3 – chylomicrons

4 – VLDL

5 – LDL

6 – HDL

7 – patholOgies

 

 

 

 

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