Chapitre 16

 

 

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LES BASES DU METABOLISME

 

 

 

 

 

OBJECTIFS

 

 

De l’enseignant

 

 

De l’étudiant


 

 


PLAN

 

OBJECTIFS

1 - INTRODUCTION

2 -  CATABOLISME

2.1 – HYDROLYSE DES MOLECULES COMPLEXES EN MONOMERES

2.2 – CONVERSION DES MONOMERES EN METABOLITES INTERMEDIAIRES

2.3 – OXYDATION DE L’ACETYL-CoA

2.4 – OXYDATION DES COFACTEURS REDUITS RICHES EN ENERGIE

3 -  ANABOLISME

4 -  LA REGULATION DU METABOLISME

4.1 – LES SIGNAUX INTERNES A LA CELLULE

4.2 -  LES SIGNAUX EXTERNES : COMMUNICATION CELLULAIRE

4.2.1 – COMMUNICATION DIRECTE ENTRE CELLULEs

4.2.2 – TRANSPORT DE MOLECULES CHIMIQUES  : hormones et             Neurotransmetteurs

5 - TRANSDUCTION

6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEUORS INTRACELLULAIRES

7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS LOCALISES A LA SURFACE DE LA CELLULE

7.1 -  RECEPTEURS DE NEUROTRANSMETTEURS COUPLES AUX CANAUX IONIQUES

7.2 -  RECEPTEURS CATALYTIQUES

7.3 – RECEPTEURS IMPLIQUANT DES MOLECULES SECONDS MESSAGERS

8 -  SYSTEME INTRACELLULAIRE DE L’ADENYLATE CYCLASE (ADENYLCYCLASE)

8.1 – PROTEINES REGULATRICES GTP/GDP – DEPENDANTES (G-PROTEINES)

8.2 – FORMATION DE L’AMP CYCLIQUE ET ACTIVATION DE LA PROTEINE KINASE A

8.3 – DESACTIVATION DU SYSTEME DE l’ADENYLATE CYCLASE

9 – SYSTEME INTRACELLULAIRE DE LA PHOSPHOLIPASE C

9.1 -  SECONDS MESSAGERS : INOSITOL  1,4,5–TRIPHOSPHATE ET       DIACYLGLYCEROL

9.2 – ACTIVATION DE LA PROTEINE KINASE C


 

  

1 - INTRODUCTION

 

Dans le programme de Biochimie destiné au DEUG nous avons analysé individuellement les réactions enzymatiques et découvert qu’elles ne surviennent pas isolément. Dans la cellule  ces réactions sont organisées en séquences multi-étapes appelées voies ou cycles, dans lesquels le produit d'une réaction devient le substrat de la réaction suivante. En réalité les différentes voies et cycles forment un réseau  interconnecté et intégré de réactions chimiques,  connu sous le nom de métabolisme. Dans les voies principales, les  glucides, les lipides, les acides aminés constituent les substrats, quantitativement les plus importants, dans le métabolisme énergétique.

 

L’examen des voies ou cycles métaboliques montre que :

- chaque voie (ou cycle) est constituée de séquences multi-enzymatiques, transforme un groupe de substrats bien définis, contient ses enzymes, ses coenzymes et ses fournisseurs d’énergie :

- chaque enzyme, s’y trouvant, peut, à son tour, y exprimer ses caractéristiques catalytiques  ou/et  régulatrices.

 

Devant la complexité des réactions et de leur organisation  l’établissement d’une carte métabolique s’est avéré nécessaire. Elle devient utile pour guider  aisément un étudiant, susceptible d’être dérouté par des détails   qui y sont consignés.

 

Quel service peut rendre une carte métabolique ?

- elle permet de tracer les raccordements entre  les voies et cycles pour visualiser le cheminement des métabolites intermédiaires ;

 

- elle donne la possibilité d’imaginer le  "modèle de circulation" des métabolites intermédiaires et l’effet d’un blocage résultant de la déficience d'une enzyme ou suite à l’administration  de drogue.

 

On distingue :

-          les séquences de réactions organisées orientées  vers la dégradation des substrats, auxquelles on donne le nom de voies ou cycles cataboliques, l’ensemble constituant le catabolisme ;

 

-          celles responsables des biogenèses ou biosynthèses auxquelles on donne  le nom de voies ou cycles anaboliques, l’ensemble représentant l’anabolisme.

 

  OBJECTIFS  
1 - INTRODUCTION 2 -  CATABOLISME 3 -  ANABOLISME
4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS MEMBRANAIRES

8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C



2 -  CATABOLISME

 

Le catabolisme est l’ensemble des réactions ou séquences de réactions qui dégradent des molécules complexes, telles que protéines, glucides, et lipides en des molécules simples (C02, NH3 et H2O).

 

Les réactions cataboliques conduisent à la libération de l’énergie chimique sous forme d’ATP), à la formation de phosphodérivés ou/et  de cofacteurs réduits  riches en énergie. Le catabolisme est aussi source de précurseurs indispensables à la synthèse de molécules complexes. La production de l’énergie, consécutive à la dégradation de molécules complexes, utilise quatre étapes : hydrolyse des molécules complexes, conversion des monomères formés en acétyl-CoA, oxydation de l’acétyl-CoA, oxydation des cofacteurs réduits riches en énergie pour la production de l’énergie (figure 1).

 

2.1 – HYDROLYSE DES MOLECULES COMPLEXES EN MONOMERES

 

Les polymères, composés complexes, libèrent, par hydrolyse, les molécules simples dont ils sont constitués. Par exemple,  les protéines sont dégradées en acides aminés, les glucides  en oses (monosaccharides), et  les triacylglycérols (triglycérides) en acides gras libres et en glycérol.

 

2.2 – CONVERSION DES MONOMERES EN METABOLITES INTERMEDIAIRES

 

Les monosaccharides, après glycolyse, forment du pyruvate qui est oxydé en acétyl-CoA. La dégradation (b-oxydation) des acides gras fournit de l’acétyl-CoA. Une certaine quantité d’énergie est libérée sous forme d’ATP ou de cofacteurs réduits riches en énergie. Mais elle est faible en comparaison de ce qui sera produit dans la  dernière étape du catabolisme.

 

2.3 – OXYDATION DE L’ACETYL-CoA

           

Le cycle tricarboxylique (ou de Krebs)  est la voie finale, commune à l'oxydation des molécules énergétiques.  Il assure une oxydation complète de l’acétyl-CoA en deux C02. Les quatre paires d'électrons arrachés à l’acétyl-CoA sont transférées au NAD+ et au FAD pour produire 3 NADH,H+ et 1 FADH2  (cofacteurs réduits riches en énergie).
Un GTP est formé.

 

Figure 1 – Les différentes étapes du catabolisme conduisant à la formation de CO2 et de l’énergie sous forme d’ATP.

 

2.4 – OXYDATION DES COFACTEURS REDUITS RICHES EN ENERGIE

 

Au cours du processus réunissant la formation et l’oxydation de l’acétyl-CoA, les électrons libérés assurent la formation des NADH,H+ et FADH2. Les électrons de ces cofacteurs réduits  sont transférés ensuite à l’oxygène au cours de  la phosphorylation oxydative. Cette dernière phase assure la formation de la majeure partie de l’ATP du catabolisme.

 

En conclusion le catabolisme est un processus convergent à travers lequel une grande variété de molécules sont transformées en un petit nombre de produits communs finaux (figure 1). On reconnaît une voie ou un cycle catabolique par les caractéristiques suivantes :

 

- Une molécule est dégradée en plusieurs molécules de taille plus petite

- La dégradation  s’accompagne de la  formation de l’une et/ou l’autre des molécules ci-après : ATP, cofacteurs réduits riches en énergie (NADH,H+, FADH2), précurseurs de biosynthèse, CO2, NH3.

 

OBJECTIFS
1 - INTRODUCTION 2 -  CATABOLISME 3 -  ANABOLISME
4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS MEMBRANAIRES

8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C



3 -  ANABOLISME

 

L’anabolisme est l’ensemble des réactions, responsables de la synthèse des produits complexes à partir de précurseurs simples, certains générés par le catabolisme.

 

Les réactions anaboliques combinent les petites molécules pour former des molécules complexes. Ainsi les acides aminés sont transformés en protéines, les oses en glucides, etc. Les réactions requièrent de l'énergie, qui est fournie par l’hydrolyse de l’ATP. La voie qui conduit à la biosynthèse d’une molécule donnée est habituellement différente de celle qui la dégrade. Ainsi  les deux processus, à savoir la biosynthèse et la dégradation d’une molécule donnée, répondent à des signaux différents à l’intérieur de la cellule.

 Les  séquences de réactions  anaboliques impliquent souvent des réductions chimiques dans lesquelles le donneur principal d'électrons est le NADPH,H+ qui constitue le pouvoir réducteur. On donne habituellement aux enzymes fonctionnant avec le NADPH,H+ comme coenzyme le nom de réductases.

 

L’anabolisme, comparé au catabolisme, est un processus divergent dans lequel un petit nombre de précurseurs biosynthétiques forment une grande variété de polymères ou de produits complexes.

 

OBJECTIFS
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4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS MEMBRANAIRES

8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C

 


4 -  LA REGULATION DU METABOLISME

 

La cellule est le siège de séquences de réactions conduisant à la production d'énergie et à la synthèse de produits finaux. Les voies  métaboliques doivent être co-ordonnées de façon à  satisfaire les besoins de la cellule. De plus, les cellules ne fonctionnent pas isolément. Elles forment une communauté dans laquelle circulent des informations. Il s’est ainsi développé un système de communication évolué qui règle le fonctionnement des tissus d’un organisme. Cette communication est assurée par des signaux régulateurs parmi lesquels on trouve  les hormones, le système neurotransmetteur et la disponibilité de nutriments.

 

4.1 – LES SIGNAUX INTERNES A LA CELLULE

 

Le fonctionnement d’une voie métabolique peut être modulé par des signaux issus de la cellule. La vitesse d’une voie ou d’un cycle métabolique peut être influencée par

- la disponibilité de substrats,

- la rétro-inhibition (inhibition de l’activité d’une enzyme par un produit),

- la modification dans les niveaux des effecteurs  allostériques (activateurs ou inhibiteurs).

 

Ces signaux intracellulaires produisent des  réponses rapides et spécifiques. Ils sont importants et responsables de l’ajustement momentané du métabolisme.

 

4.2 -  LES SIGNAUX EXTERNES : COMMUNICATION CELLULAIRE

 

L'aptitude à répondre à des signaux extracellulaires est essentielle pour la survie, la croissance  et le développement aussi bien des procaryotes que des eucaryotes.  L’information  entre des cellules fournit un ajustement au niveau de plusieurs métabolismes. Le temps de réponse est habituellement plus long que celui observé dans la cellule (communication

intracellulaire). La circulation de l’information entre les cellules peut se faire de deux manières : communication directe entre cellules ou communication par l’intermédiaire de molécules chimiques.

4.2.1 – COMMUNICATION DIRECTE ENTRE CELLULEs 

 

Elle peut être assurée par le contact surface à surface et, dans certains tissus, par la formation de ponts entre les cytoplasmes de deux cellules adjacentes

 

4.2.2 – TRANSPORT D’hormones et DE neurotransmetteurs

 

 Les molécules chimiques sont véhiculées par le sang ou par la sève vers les cellules cibles. Dans le métabolisme énergétique, c’est la circulation sanguine qui les transporte. Elles prennent le nom d’hormones lorsqu’elles sont excrétées par les glandes endocrines ou neurotransmetteurs quand elles sont libérées par le système nerveux. Elles peuvent être aussi lipophiles ou hydrophiles.

 

Les hormones ou les transmetteurs lipophiles peuvent avoir leurs récepteurs sur la membrane plasmique et former lors de la fixation un complexe récepteur-signal qui est à l’origine de la communication entre cellules. Compte tenu de leur lipophilie elles peuvent traverser la membrane plasmique pour rejoindre leur récepteur spécifique localisé dans le cytosol ou dans le noyau. Ici encore le complexe récepteur-signal formé se fixe dans une région promotrice d’un gène dont il stimule la transcription.

 

Les hormones ou transmetteurs hydrophiles ne peuvent pas traverser la membrane plasmique et possèdent tous leur récepteur localisé à la surface membranaire. Leur fixation sur le récepteur va déclencher une série de réactions en cascades produisant des effets intracellulaires. Les différents mécanismes sont abordés dans la suite du chapitre.

 

OBJECTIFS
1 - INTRODUCTION 2 -  CATABOLISME 3 -  ANABOLISME
4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS MEMBRANAIRES

8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C


5 - TRANSDUCTION

 

Lorsqu’un signal chimique, élaboré à l’extérieur de la cellule, est traité par la cellule comme information et se traduit par des effets intracellulaires on parle de transduction.

 

Pour qu’il y ait transduction il faut :

            - une molécule signal. Les molécules qui peuvent jouer cette fonction sont appelées

·         agonistes  si elles pénètrent à l’intérieur de la cellule : hormones, stéroïdes, vitamine D, acide rétinoïque, thyroxine, etc. ;

·         ligands  lorsqu’elles se fixent sur la membrane cellulaire : hormones et neurotransmetteurs.

 

            - un récepteur qui peut être à l’intérieur de la cellule (récepteur intracellulaire) ou à sa surface (récepteur membranaire). Les effets intracellulaires liés à la transduction sont observés après la formation du complexe récepteur-agoniste (intracellulaire ou du complexe récepteur-ligand. Le complexe, une fois formé, initie souvent une cascade de réactions intracellulaires.

 

Il y a deux types fondamentaux : transduction par récepteurs intracellulaires et transduction par récepteurs membranaires.

 

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4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS MEMBRANAIRES

8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C


6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEUORS INTRACELLULAIRES

           

Dans ce premier système de transduction, la molécule signal, appelée  agoniste, fait partie de la famille des petites hormones lipophiles parmi lesquelles on trouve les hormones stéroïdes, la thyroxine, l’acide rétinoïque, et la vitamine D. Elle doit pénétrer la membrane cellulaire pour accéder à son récepteur spécifique,  situé dans le cytosol ou dans le noyau. Le complexe récepteur-agoniste se fixe sur une région spécifique du DNA, (région d’action) et stimule l’expression de gènes spécifiques (figure 2).


 

Figure 2 – Transduction : Mécanisme de transduction d’un signal à récepteur localisé dans le cytosol. Le récepteur activé (complexe récepteur-agoniste) pénètre dans le noyau et  se fixe dans la région promotrice d’un gène dont il stimule la transcription.

 

 

Les effets des agonistes, agissant par récepteurs intracellulaires, ne sont pas immédiats. Lorsque le complexe récepteur-agoniste se fixe sur la région promotrice pour stimuler l’expression d’un gène, il faut du temps pour la transcription du gène et pour la traduction du mRNA formé. Souvent plusieurs heures ou  jours sont requis pour obtenir les effets intracellulaires ou thérapeutiques d’une drogue. En outre les effets peuvent persister pendant des jours après l'interruption du médicament. La durée d'action dépend de la demi-vie du mRNA et de la protéine formée.

 

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4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
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8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C



7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS LOCALISES A LA SURFACE DE LA CELLULE

 

Dans ce mécanisme, le signal, appelé ligand, est représenté par des hormones et des neurotransmetteurs. Il se fixe sur le récepteur spécifique situé dans la membrane en formant un complexe récepteur-ligand. A l’opposé du complexe récepteur-agoniste intracellulaire, il ne régule pas directement l'expression d’un gène, Le récepteur de surface répond à son ligand spécifique par un changement de conformation qui déclenche un signal transmembranaire. On distingue trois classes générales de récepteurs de surface, différant par leur mécanisme de transduction du signal : récepteurs de neurotransmetteur, récepteurs catalytiques et récepteurs impliquant des molécules seconds messagers.

 

7.1 -  RECEPTEURS DE NEUROTRANSMETTEURS COUPLES AUX CANAUX IONIQUES

 

Quelques récepteurs membranaires de nerf et de muscle sont directement reliés aux canaux ions membranaires, formant ainsi un seul complexe multi-moleculaire (récepteur-canaux ioniques). La fixation d'un neurotransmetteur provoque une ouverture rapide et sélective des canaux ioniques. Ces derniers deviennent perméables aux cations ou anions spécifiques. Les ions peuvent entrer ou sortir en fonction du gradient existant à travers la membrane cellulaire. La neurotransmission peut ainsi être activée ou inhibée par modification du potentiel post synaptique de membrane des cellules (figure 3).


 

Figure 3  - Transduction par récepteur couplé aux canaux ioniques – La formation du complexe récepteur-ligand déclenche l’ouverture des canaux ioniques entraînant la modification du potentiel membranaire et l’enrichissement du contenu cellulaire en ions.

 

 

Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine du muscle et du nerf, le glutamate, g-aminobutyrique acide (GABA) et le récepteur-glycine abondants dans le système nerveux central fonctionnant suivant ce mécanisme.

 

7.2 -  RECEPTEURS CATALYTIQUES

 

Les récepteurs catalytiques transmembranaires ont une activité enzymatique comme partie intégrante de leur structure. Dans la plupart des cas, l’activité enzymatique est une protéine kinase tyrosine-spécifique. Plusieurs récepteurs de ce type contiennent deux domaines (figure 4) :

- un premier domaine extracellulaire qui fixe le ligand

- un second domaine intracellulaire, lié à l’activité tyrosine kinase. 


 

Figure 4 – Transduction d’un signal dont le récepteur, doté de propriétés catalytiques, est localisé à la surface de la membrane plasmique. La formation du complexe récepteur-ligand active une protéine kinase tyrosine-spécifique qui assure une autophosphorylation du récepteur avant de phosphoryler le premier substrat cible intracellulaire.


La fixation d'un ligand, telle que l'insuline, à son récepteur, active l’activité tyrosine kinase intrinsèque, qui phosphoryle des tyrosines spécifiques au niveau  des ous-unités b du récepteur (autophosphorylation) avant de phosphoryler les résidus tyrosine des protéines cibles. Des phosphorylations en cascades sont initiées au niveau intracellulaire sur les groupes hydroxyles des sérines des enzymes ou protéines cibles.

 

7.3 – RECEPTEURS IMPLIQUANT DES MOLECULES SECONDS MESSAGERS

 

Beaucoup de récepteurs signalent la fixation d'un signal (hormone ou un  neurotransmetteur) en initiant une série de réactions qui conduisent à la fin à des réponses intracellulaires spécifiques. Chaque composé fonctionne comme un maillon dans la communication entre évènements extracellulaires et les changements chimiques dans la cellule. La transduction met alors en jeu des  systèmes intracellulaires, qui produisent des molécules dont certaines sont appelées «seconds messagers ». Ils sont ainsi nommés parce que leur formation fait partie de la cascade d'événements, se déroulant entre la fixation de l'hormone ou du neurotransmetteur et la réponse intracellulaire spécifique. Ces seconds messagers jouent le rôle d’amplificateur. Les systèmes les mieux connus et déjà rencontrés dans nombre de régulations sont ceux de l’adénylate cyclase ou adénylcyclase  et de la phospholipase C.

 

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4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
7 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS MEMBRANAIRES

8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C



8 -  SYSTEME INTRACELLULAIRE DE L’ADENYLATE CYCLASE (ADENYLCYCLASE)

 

La reconnaissance d'un signal chimique par certains récepteurs membranaires, tels que les récepteurs b et a2-adrénergiques, déclenche une séquence de réactions en cascade successives : activation de l adénylate  cyclase, formation de l’AMP cyclique ou AMPc (3', 5' - adénosine monophosphate), activation de la protéine kinase A. Chaque  récepteur, qui implique le système adénylate cyclase, se caractérise par une région fixatrice du ligand extracellulaire et un domaine intracellulaire qui communique avec des G-proteines (Protéines régulatrices GTP – dépendantes), responsables de l’activation de l’adénylate cyclase.

 

8.1 – PROTEINES REGULATRICES GTP/GDP – DEPENDANTES (G-PROTEINES)

 

Le complexe récepteur-ligand n’induit pas directement la formation de seconds messagers. La relation entre le complexe récepteur-ligand (récepteur activé) et l’adénylate cyclase est sous le contrôle de protéines trimériques spécialisées, liées au récepteur et localisées dans la membrane cellulaire. Ces dernières sont appelées G – protéines, ainsi nommées  parce qu'elles fixent  du GTP ou du  GDP, et forment un maillon dans la chaîne de communication entre le récepteur et  l’adénylate  cyclase.

 

La forme inactive de G-protéine  est trimérique et fixe du GDP (G-protéine-GDP). Le complexe récepteur-ligand interagit avec la G-proteine-GDP, déclenche l’échange du GDP par un GTP. La G-protéine activée (G-protéine-GTP) se dissocie en une   sous–unité a-GTP et un  dimère bg. La sous-unité a-GTP se déplace  du récepteur et s’associe à l’adénylate  cyclase. Le nouveau complexe ainsi formé  (a-GTP-adénylate cyclase) constitue l’adénylate cyclase activée (figure 5).

 

L'aptitude d'une hormone ou d’un neurotransmetteur à stimuler ou inhiber l’adénylate cyclase dépend du type de G-proteine qui est liée  à son  récepteur. En effet il existe une famille de G-proteines, désignée Gs-protéines spécialisées dans la stimulation de l’enzyme et une autre famille de   Gi-protéines qui assure son inhibition.


 

Figure 5 – Transduction via le système de l’adénylate cyclase -  Mécanisme de reconnaissance d’un signal chimique au niveau de la membrane cellulaire montrant le rôle des Gs-protéines dans l’activation de l’adénylate cyclase, la formation de l’AMPc et l’activation de la protéine kinase A.

 

8.2 – FORMATION DE L’AMP CYCLIQUE ET ACTIVATION DE LA PROTEINE KINASE A

 

Le maillon-clé suivant est la formation d’un second messager sous forme de l’AMP cyclique (AMPc). Ce dernier active une famille d’enzymes appelées protéines  kinases AMPc - dépendantes, ou protéines kinases A. AMPc se lie à la sous-unité régulatrice de ces enzymes et en libère la sous-unité catalytique active.

 

La sous-unité catalytique active  (Protéine kinase A active) est alors capable de transférer le phosphate de l’ATP à la sérine ou la thréonine résidus des protéines substrats cibles (figure 6).

 

La protéine kinase A peut :

·         phosphoryler des protéines qui agissent directement sur les canaux ioniques des cellules

·         activer ou inhiber des enzymes

 

·         phosphoryler des protéines spécifiques qui se lient aux régions promotrices, favorisant l'expression accrue de gènes spécifiques


 

Figure 6 -  Activation de la protéine kinase A par l’AMPc. La protéine kinase A, à son tour, active ou inhibe des protéines et enzymes cibles par phosphorylation.

 

8.3 – DESACTIVATION DU SYSTEME DE l’ADENYLATE CYCLASE

        

La demi-vie d’un complexe  G-proteine-GTP est très courte parce que la G-proteine possède  une GTPase inhérente qui  hydrolyse rapidement le GTP en GDP + Pi.

 

Les groupes phosphates ajoutés aux protéines ou enzymes, en vue de leur activation ou désactivation par les protéines kinases, sont retirés par des protéines phosphatases. Les activations ou les inhibitions enzymatiques ne sont donc pas permanentes.

 

En ce qui concerne l’AMPc il est rapidement  hydrolysé en 5'-AMP par  une phosphodiestérase, qui rompt la liaison 3', 5'-phosphodiester.

 

Ainsi, le départ du ligand de son récepteur entraîne l’épuisement rapide de l’AMPc et la disparition progressive des effets terminaux intracellulaires.

 

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4 -  LA REGULATION DU METABOLISME 5 - TRANSDUCTION 6 – TRANSDUCTION PAR RECEPTEURS INTRACELLULAIRES
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8 -  SYSTEME DE L’ADENYLCYCLASE

9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C

 

9 – SYSTEME INTRACELLULAIRE DE LA PHOSPHOLIPASE C

 

Des neurotransmetteurs ou des hormones peuvent aussi se lier à des récepteurs activant une phospholipase C (phosphodiestérase) liée à la membrane. Le processus de transduction implique aussi des G-protéines. Le fonctionnement est analogue à celui des systèmes d’adénylate cyclase. La sous-unité a-GTP, séparée de la G-protéine activée par le complexe récepteur-ligand, stimule la phospholipase C. Cette dernière hydrolyse le phosphatidylinositol 1,4,5-trisphosphate membranaire, libère  l’inositol 1,4,5-trisphosphate et le diacylglycérol considérés comme des seconds messagers à actions synergiques (figure 7).


Figure 7 - Transduction - Fonctionnement du système de la Phospholipase C : Activation de la Phospholipase C par les Gs-protéines et production de seconds messagers  sous forme de l’inositol 1,4,5-triphosphate et du diacylglycérol.

 

9.1 -  SECONDS MESSAGERS : INOSITOL 1,4,5–TRIPHOSPHATE ET DIACYLGLYCEROL

 

L’Inositol 1,4,5-triphosphate se fixe aux récepteurs situés sur le réticulum endoplasmique (RE), provoquant une libération rapide de Ca2+ du pool  intracellulaire.  Il en résulte un accroissement de Ca2+ intracellulaire. Ce Ca2+ est nécessaire à l’activation de la protéine kinase C. L’Inositol 1,4,5-trisphosphate est un signal chimique éphémère, rapidement  hydrolysé  en inositol 1,4-bisphosphate et en inositol 1-phosphate  inactifs.

 

 

Le diacylglycérol  active une protéine  kinase C  membranaire, qui a la propriété de phosphoryler d’autres protéines à l’instar de la protéine kinase A rencontrée dans le système adénylate cyclase. La  Protéine  kinase C requiert Ca2+.

 

Le  Diacylglycérol active la protéine kinase C par un processus requérant du Ca2+ pour une activité maximale. Autrement dit l’ inositol 1,4,5-trisphosphate élève la concentration du Ca2+,  utilisé pour activer protéine  kinase C. Les niveaux élevés de Ca2+ peuvent aussi agir par d’autres  mécanismes n’impliquant pas l’activation de la protéine kinase C.


 

Figure  8 - Transduction – Action des seconds messagers et activation de la protéine kinase C.  La stimulation de la libération des ions calcium permet l’activation de la calmoduline sous forme de complexe calcium-calmoduline. Ce complexe se comporte comme une sous-unité régulatrice de la protéine kinase C à laquelle il se lie pour activer l’enzyme. La protéine kinase C activée, active ou inhibe à son tour les protéines ou les enzymes cibles.

 

9.2 – ACTIVATION DE LA PROTEINE KINASE C

 

L’activation de la protéine kinase C et presque tous les effets intracellulaires du Ca2+, font intervenir  une famille de petites protéines, fixatrices de calcium.  La plus largement distribuée de ces protéines et présente dans toutes cellules est la Calmoduline. Elle présente 4 sites de fixation de Ca2+. Elle se comporte comme la sous-unité régulatrice de la protéine kinase C (figure 8).

 

1 – Après la libération du calcium du réticulum endoplasmique sous l’action de l’inositol 1,4,5-triphosphate, la calmoduline fixe 4 Ca2+, processus facilité sûrement par le diacylglycérol (second messager).

2 -  Le complexe Ca2+-calmoduline ainsi formé (activé) change de conformation et acquiert la qualité de se fixer sur la sous-unité catalytique inactive de la protéine kinase C, sur d’autres protéines ou enzymes. Ainsi la calmoduline fonctionne comme une sous-unité essentielle de beaucoup de complexes de protéines.

 

 La liste des enzymes régulées par la calmoduline est longue et inclut diverses protéines kinases calmoduline-dépendantes, des adénylate et  guanylate cyclases,  des phosphodiestérases et une pompe à Ca2+ ATP – dépendante.

 

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9 – SYSTEME DE LA PHOSPHOLIPASE C

 

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