Chapitre 15

 

 

METABOLISME DES ACIDES AMINES

 

 

 

VERSION IMPRIOMABLE

 

 

OBJECTIFS

 

De l’enseignant

 

 

 

De l’étudiant

 

 

 

 

 

 

 

PLAN

OBJECTIFS

1  - INTRODUCTION GENERALE

2 - DIGESTION DES PROTEINES ALIMENTAIRES

2.1 – DIGESTION DANS L'ESTOMAC

2.2  – DIGESTION PAR LES ENZYMES PANCREATIQUES

2.3  – DIGESTION PAR LES ENZYMES DE L'INTESTIN

2.4  – ABSIROTUIN DES ACIDES AMINES LIBRES ET DES DIPEPTIDES.

3 – DEGRADATION DES ACIDES AMINES

3.1 – TRANSAMINATION

3.2 – DESAMINATION OXYDATIVE

4 - UREOGENESE OU CYCLE

4.1 - SYNTHESE DU CARBAMOYLPHOSPHATE

4.2 – SYNTHESE DE LA CITRULLINE

4.3 - FORMATION DE L'ARGININOSUCCINATE.

4.4 –  FORMATION DE L'ARGININE

4.5 - HYDROLYSE DE L'ARGININE

5 – DEVENIR DU SQUELETTE CARBONE

5.1 – DEVENIR DES SQUEETTES DES ACIDES AMINES GLUCOFORMATEURS

5.2 – DEVENIR DES SQUELETTES DES ACIDES AMINES CETOGENIQUES

5.3 – DEVENIR DES SQUEETTES GLUCOFORMATERURS ET CETOGENIQUES

6 - BIOSYNTHESE DES ACIDES AMINES

6.1 - LES DEUX TYPES D'ACIDES AMINES

6.2 - FAMILLE DU GLUTAMATE

6.3 - FAMILLE DE L'ASPARTATE

6.4 - FAMILLE DE LA SERINE

6.5 - FAMILLE DE L'ALANINE

6.6 - FAMILLE DES ACIDES AMINES AROMATIQUES

7 - DEFAUTS INNES DU METABOLISME DES ACIDES AMINES

7.1 – HYPERPHENYLALANINEMIE

7.2 – PHENYLCETONURIE

7.3 – ALCAPTONURIE


 

1  - INTRODUCTION GENERALE

Les acides constituent les monomères des protéines. En plus du carbone, de l’hydrogène et de l’oxygène rencontrés dans les glucides et les lipides, ils contiennent de l’azote dont l’origine a été étudiée dans le chapitre 14. Chez les animaux leur source est essentiellement alimentaire. Contrairement aux glucides et lipides, les acides aminés en excès ne peuvent être stockés, ils sont alors rapidement dégradés par transamination ou oxydation pour donner un ion ammonium et un squelette carboné. L’ion ammoniun est éliminé par excrétion ou par l’uréogenèse (voir chapitre 14) ou recyclé pour la synthèse d’un autre acide aminé. Le squelette carboné peut aussi être réutilisé pour reformer l’acide aminé correspondant ou servir de précurseurs soit à la synthèses des glucides (cas des squelettes des acides aminés dits glycoformateurs), soit à la synthèse des acides gras (cas des squelettes des acides aminés dits cétogènes).

 

Le métabolisme des acides aminés chez les animaux répond à deux objectifs chez les animaux :

 

 

              Le pool des acides aminés est formé par l’hydrolyse des protéines alimentaires et cellulaires. Il représente environ 100 g pour un individu de 70 kg et est suffisant pour assurer le renouvellement des protéines de l’organisme. Malheureusement seulement 75 % sont récupérés et recyclés pour le renouvellement des protéines et 25 % servent de précurseurs à la synthèse des autres composés aminés. Ceci explique la nécessité de l’apport de protéines alimentaires pour compenser ce déficit. Le métabolisme des acides aminés fait donc partie du métabolisme azoté d’un organisme.

 

 2 - DIGESTION DES PROTEINES ALIMENTAIRES

L’azote est fourni à l’organisme sous forme de composés et essentiellement sous forme de protéines. Elles sont trop grosses pour traverser la paroi intestinale. Elles vont subir un processus d’hydrolyse progressive qui commence dans l’estomac pour se terminer dans l’intestin, appelé digestion. Les acides aminés, monomères des protéines, sont  libérés sous l’action des enzymes protéolytiques et absorbés dans l’intestin grêle.

 

2.1 – Digestion dans l’estomac   

 L’estomac secrète un suc gastrique qui contient de l’acide chlorhydrique et une pepsinogène  (proenzyme). L’acide chlorhydrique, trop dilué pour assurer une action hydrolytique, fonctionne comme un bactéricide et dénature les protéines pour permettre une attaque efficace des protéases.  Le pepsinogène est activé par clivage d’une séquence des acides aminés d’inactivation sous l’action de l’acide chlorhydrique ou par autocatalyse sous l’action de la pepsine. La pepsine est une endopeptidase, stable en milieu acide, qui libère des peptides et quelques acides aminés.


 

2.2  – Digestion par les enzymes pancréatiques

Les polypeptides formés à l’issue de l’action de la pepsine vont subir en entrant dans l’intestin grêle l’action des enzymes pancréatiques qui vont les réduire en oligopeptides et quelques acides aminés. La libération et l’activation des proenzymes sont sous le contrôle de deux hormones, la cholécystokinine et la sécrétine, rencontrées dans le tractus digestif. Une entéropeptidase, synthétisée par les cellules muqueuses intestinales et présente à leur surface, active la trypsine en clivant le trypsinogène pour lui retirer un hexapeptide à partir de l’extrémité N-terminale. La trypsine devient un activateur de toutes les autres enzymes pancréatiques libérées aussi sous forme de proenzymes. Comme on peut le constater l’entéropeptidase déclenche donc une cascade d’activités protéolytiques. Chacune des enzymes pancréatiques est spécifique de la liaison peptidique hydrolysée. Par exemple,  seule la liaison peptique dans laquelle est engagée la fonction carboxyle de l’arginine ou de la lysine est hydrolysée par la trypsine. Quant à la chymotrypsine, elle hydrolyse la liaison peptidique  dans laquelle intervient la fonction carboxyle de tryptophane, phénylalanine tyrosine, leucine ou méthionine.

 

 2.3  – Digestion par les enzymes de l’intestin grêle

 La muqueuse intestinale produit des aminopeptidases qui hydrolysent les oligopeptides et libèrent séquentiellement, à partir de l’extrémité N-terminale, des acides aminés libres.

 

2.4  – Absorption des acides aminés libres et des dipeptides.

 A la fin de la digestion par les différentes enzymes de la digestion les acides aminés et les dipeptides sont absorbés au niveau de l’intestin grêle. Les dipeptides sont hydrolysés en acides aminés dans le cytosol des cellules intestinales. Les acides aminés sont excrétés dans la veine porte et acheminés vers le foie. Ils y sont métabolisés ou libérés dans la circulation générale.

 

 

3 – DEGRADATION DES ACIDES AMINES

            Contrairement aux monomères des glucides et des lipides, les acides aminés en excès ne peuvent pas être stockés. Ils subissent une première dégradation qui enlève le groupement a-aminé soit par transamination, soit par oxydation. L’ion ammonium est récupéré et recyclé pour former un autre acide aminé ou éliminé. Le squelette carboné obtenu après le départ du gfoupement aminé peut aussi être récupéré pour synthétiser l’acide aminé correspondant ou servir de précurseur à la synthèse des glucides (cas des acides aminés glycoformateurs) ou convertis en acétyl-CoA pour la synthèse des acides gras(cas des acides gras cétogènes)

 

3.1 – TRANSAMINATION

3.1.1 – Les aminotransférases

La transamination ou l’aminotransfert est la réaction générale du métabolisme des acides aminés car elle intervient aussi bien dans leur catabolisme que dans leur synthèse.  C'est le processus qui conduit à un échange du groupement a-aminé entre un acide aminé et un a-cétoacide. Les enzymes qui catalysent de telles réactions sont appelées aminotransférases ou transaminases. Les aminotransférases majeures existent dans


tous les tissus et la réaction catalysée est réversible. Le cofacteur impliqué est le pyridoxal phosphate (groupement prosthétique de toutes les aminotransférases). Il dérive de la vitamine B6. Dans les réactions de transamination orientées vers la dégradation des acides aminés, l’accepteur du groupement a-aminé est toujours l’a-cétoglutarate. Il en résulte la formation d’un glutamate.

Deux aminotransférases : Aspartate aminotransférase et Alanine aminotransférase méritent une mention spéciale. En effet elles sont considérées comme des marqueurs importants lorsqu'on les retrouve dans le sang. Elles indiquent des dommages subis par le coeur en cas de crise cardiaque ou par le foie en cas d'hépatite virale. La réaction générale catalysée par les aminotransférases est illustrée sur la figure 1.


 

Figure 1 -  Schéma général de la réaction catalysée par une aminotransférase.

 

3.1.2 – Mécanisme de la transamination

Le pyridoxal phosphate est lié au reste lysine de l'apoenzyme des aminotransférases  par une liaison covalente sous forme de base de SCHIFF (liaison imine) en l'absence de substrat. La formation du complexe enzyme-substat se traduit par la rupture de la liaison avec  la lysine et sa reformation avec l’a-amine de  l'acide aminé (étape 1). Après déplacement de la double liaison (étape 2) et l’hydrolyse du complexe (étape 3), le groupement a-aminé est transféré sur le coenzyme pour former  la pyridoxamine phosphate et la libération du squelette carboné de l’acide aminé dégradé. En présence de l’a-cétoglutarate les trois étapes se déroulent en sens inverse et conduisent à la formation du glutamate. Les différentes étapes sont illustrées sur la figure 2




 

 

 

Figure 2 -  Mécanisme de la transamination : (1) Prise en charge de l’acide aminé avec ormation d’une liaison covalente (imine = base de Schiff) ;  (2) Déplacement de la double liaison ;  (3) Hydrolyse

 

3.2 – DESAMINATION OXYDATIVE 

Contrairement à la transamination qui est une réaction de transfert du groupement a-aminé, la désamination oxydative libère le libère sous forme d’ammoniac libre avec formation du squelette a-cétoacide correspondant. Elle est très active dans le foie et dans les reins. Deux types d’enzymes interviennent : la glutamate déshydrogénase et l’acide aminé oxydase.

 

3.2.1 – Glutamate déshydrogénase

Dans le cas de la désamination oxydative qui est précédé par la transamination dans le catabolisme des acides aminés, la glutamate déshydrogénase intervient et fonctionne en sens inverse de la réaction dans laquelle elle intervient pour l’assimilation de l’ammoniac (chapitre 14). Cette enzyme utilise préférentiellement le NADP+ dans l’assimilation de l’ammoniac (voie de synthèse) et le NAD+ dans la désamination oxydative (voie de dégradation.

 

Glutamate + H2O + NAD(P)+  ¬¾®  a-cétoglutarate + NAD(P)H,H+  + NH3

 

La glutamate déshydrogénase fait l’objet d’une régulation allostérique, inhibée par ATP et GTP mais activée par ADP et GDP.

 

Le sens dépend des concentrations relatives du glutamate, de l’a-cétoglutarate, de NH3 et du rapport des formes réduites et oxydées des coenzymes (NADPH,H+/NADP+ et NADH,H+/NAD+). Après un repas riche en protéines se traduisant par une augmentation du glutamate, la réaction s’oriente vers la désamination et la formation de l’ammoniac.

3.2.2 – Oxydases des acides aminés

Il existe deux flavoprotéines : l’une à FMN et l’autre à FAD qui interviennent dans l’oxydation directe des acides aminés. Cette voie est secondaire par rapport à celle de la transamination.

 

- L-acide aminé oxydase (L-aminoacide oxydase) est une enzyme hépatique à FMN comme groupement prosthétique. Elle oxyde les acides aminés en transférant directement les électrons récupérés par le coenzyme à l’oxygène moléculaire. Il en résulte la formation la libération de l’a-cétoacide correspondant, de NH3 et la formation de H2O2 (péroxyde d’hydrogène) décomposé par les catalases. La réaction globale s’écrit :

 

           COO-

 

 COO-

           ï

 

 ï

H3+ N-C- H  + O2 + H2O

¬¾®

 C=O  + NH4+ + H2O2

           ï

 

 ï

           R

 

 R

L- Acide aminé

 

a-cétoacide

 

 

- D-acide aminé oxydase (D-aminoacide oxydase)

On rencontre dans le foie et dans les reins une activité importante de cette enzyme qui oxydes les D-acides aminés (isomères des L-acides aminés, non rencontrés chez les animaux) qui proviennent de l’hydrolyse des protéines des végétaux et des membranes cellulaires des microorganismes. Ces D-acides aminés, qui ne sont pas utilisés par l’organisme animal, sont donc oxydés suivant le  même principe que précédemment mais par la D-acide aminé oxydase à FAD avec la libération de l’a-cétoacide correspondant, de NH3 et la formation de H2O2 (péroxyde d’hydrogène) décomposé par les catalases. La réaction globale est la même ::

 

       COO-

 

 COO-

       ï

 

 ï

 H –C-NH3+ + O2 + H2O

¬¾®

 C=O  + NH4+ + H2O2

       ï

 

 ï

       R

 

 R

D- Acide aminé

 

a-cétoacide

 

 

4 - UREOGENESE OU CYCLE DE L’UREE (ELIMINATION DE L’ION AMMONIUM)

 

Les acides aminés sont la principale source de formation de l’ammoniac dans l’organisme. L’excès d’ammoniac ou d’ion ammonium doit être éliminé. Les poissons l’excrètent sous la forme d’ion ammonium dans l’eau. La forme sous laquelle il est éliminé chez les batraciens a permis de distinguer les 2 stades de vie : ammoniotèles (vie aquatique où l’élimination se fait sous forme d’ion ammonium) ; uréotèles (vie terrestre où l’élimination se fait sous forme d’urée). Chez les autres vertébrés terrestres l’ion ammonium est éliminé sous forme d’urée. La séquence des réactions qui vont intervenir comporte une phase mitochondriale et une phase cytosolique, illustrée dans la figure 3. Elle ne se déroule que dans le foie.

 

PHASE MITOCHONDRIALE

 

4.1 - SYNTHESE DU CARBAMOYLPHOSPHATE

Dans les mitochondries la carbam(o)ylphosphate synthétase utilise le CO2, le NH3 et 2 ATP comme substrats pour former le carbam(o)ylphosphate. Deux liaisons phosphates riches en énergie sont consommées.

 

 

 

            O

 

 

           

            CO2 +NH3 + 2 ATP

¾®

    H2N-C-O-è + 2 ADP + Pi

 

 

4.2 – SYNTHESE DE LA CITRULLINE

 

Une fois le carbam(o)ylphosphate formé, il est rejoint par l’ornithine transportée du cytosol. Sous l'action de l'ornithine carbam(o)yltransférase (transcarbamylase) le radical carbamoyle est transféré sur l'ornithine pour former la citrulline.

 

L-Ornithine + carbamoylphosphate  ¾®  L-Citrulline + Pi

 

 

PHASE CYTOSOLIQUE

 

4.3 - FORMATION DE L'ARGININOSUCCINATE.

           

La citrulline obtenue est transportée dans le cytosol. Sous l’action de l'argininosuccinate synthétase la citrulline se condense avec l'aspartate pour donner l'argininosuccinate avec consommation de deux liaisons phosphates riches en énergie d'une molécule d’ATP.

 

L-Citrulline + L-Aspartate + ATP  ¾®  Argininosuccinate + AMP + PPi

 

4.4 –  FORMATION  de l’arginine

 

Elle est catalysée par une arginInosuccinate lyase qui assure le clivage en L-arginine et en fumarate. Cette réaction intervient aussi dans la synthèse de l'arginine.

           

Argininosuccimate  ¾®  L-arginine  +  fumarate

 

Le fumarate est transporté dans les mitochondries et repris par le cycle de Krebs qui l’oxyde en oxaloacétate. Ce dernier sera transaminé en aspartate par l'aspartate aminotransférase. Ainsi est créé un lien entre les deux cycles de Krebs et de l’Urée.

4.5 - HYDROLYSE DE L'ARGININE

L’hydrolyse de l’arginine termine le cycle. Il se forme de l’urée et de l’ornithine. La réaction est catalysée par l’arginase

 

Arginine + H2O  ¾® urée + ornithine

 

Alors que l’urée est excrétée pour être éliminée par l’urine,  l’ornithine est transportée dans les mitochondries pour réinitier le cycle.

 

C – BILAN DU CYCLE

           

Le bilan brut du cycle s’écrit :

NH3 + CO2 + Aspartate +  3 ATP ¾® Urée + Fumarate + 2 ADP + AMP + 2 Pi + PPi

 

Au cours de la formation d'une molécule de l'urée 4 liaisons riches en énergie ont été utilisées (2 ATP en 2 ADP+ 2 Pi, ATP en AMP + PPi). Lorsque le fumarate est transformé en oxaloacétate (cycle de Krebs) pour régénérer l’aspartate après transamination, il en résulte

la formation d'une molécule de NADH,H+ qui correspond à 3 ATP. En conclusion  l’élimination d’un ion ammonium libre et de l’amine de l’aspartate sous forme d'une molécule d'urée ne consomme qu'une liaison phosphate riche en énergie.

 

 

 

Figure 3 : Cycle de l’Urée ou Uréogenèse. On distingue bien les deux phases mitochondriale et cytosolique

 

5 – DEVENIR DU SQUELETTE CARBONE

            Après le départ du groupe a-aminé sous forme de l’ammoniac, les 20 acides aminés,  retrouvés dans les protéines, libèrent chacun l’a-cétoacide (squelette carboné) correspondant. La dégradation des 20 squelettes carbonés conduisent à la formation de sept composés à savoir : a-cétoglutarate, oxaloacétate, fumarate, acétoacétyl-CoA, succinyl-CoA, pyruvate et acétyl-CoA. Ils rentrent dans le métabolisme intermédiaire pour la production de l’énergie ou pour la synthèse des glucides ou des lipides. Suivant le devenir des squelettes carboné on  classe les acides aminés en trois groupes :

 

- Les acides aminés glucoformateurs (glucogéniques) dont la dégradation du squelette carboné libèrent l’un des intermédiaires suivants : a-cétoglutarate, oxaloacétate, fumarate, succinyl-CoA et pyruvate. Cette classe couvre parmi les acides aminés non essentiels : alanine, asparagine, aspartate, glutamate, ,glutamine, proline, glycocole, sérine, cystéine ; et parmi les acides aminés essentiels : arginine, histidine, méthionine, thréonine et valine.

 

- Les acides aminés cétogènes (ou cétoniques) dont la dégradation du squelette carboné fournit l’acétyl-CoA ou l’acétoacétyl-COA. Ici on trouve 2 acides aminés essentiels : leucine et lysine.

 

- Les acides amines à la fois glucoformateurs et cétogènes : tyrosine (non essentiel), phénylalanine, tryptophane et isoleucine (tous 3 essentiels).

 

5.1 – DEVENIR DES SQUEETTES DES ACIDES AMINES GLUCOFORMATEURS

Les principaux squelettes carbonés fournis par les acides aminés glucoformateurs sont :oxaloacétate, a-cétoglutarate, pyruvate.

 

5.1.1  – OXALOACETATE

            L’oxaloacéte est le squelette carboné de l’asparagine et l’aspartate. L’asparagine est hydrolysée par l’arginase en aspartate et en ammoniac. L’aspartate subit la transamination comme décrit plus haut et libère de l’oxaloacétate et de l’ammoniac. L’oxaloacétate peut être récupéré pour former l’acide aminé correspondant ou entrer dans la néoglucogenèse pour former du glucose.

 

5.1.2  a-CETOGLUTARATE

            La dégradation de la glutamine, de la proline, de l’arginine, de l’histidine et du glutamate conduit à l’a-cétoglutarate.

 

- La Glutamine est hydrolysée en glutamate et en ammoniac par la glutaminase. Le glutamate est oxydée en a-cétoglutarate par transamination ou oxydation en présence de la glutamate déshydrogénase.

 

- La Proline est oxydée en D, pyrroline 5-carboxylate puis une seconde fois en glutamate qui est transaminé en a-cétoglutarate.

 

 

- L’Arginine est hydrolysée par l’arginase en ornithine et en urée voir uréogenèse). L’ornithine subit une transation qui la transforme en glutamate g-semialdéhyde. Ce dernier est converti en a-cétoglutarate.

 

- L’Histidine subit une séquence de réactions qui conduit à la formation du N-forminino-glutamate. Le transfert du groupe forminine sur le tétrahydrofolate libère le glutamate, oxydé ensuite en a-cétoglutarate.

 

L’a-cétoglutarate, issu de tous ces acides aminés, est oxydé dans le cycle tricarboxylate jusqu’au malate qui est transporté dans le cytosol pour servir de précurseur à la néoglucogenèse.

 

5.1.3  – PYRUVATE

            La dégradation de l’alanine, la cystéine, la sérine, du glycocolle et de la thréonine conduit au pyruvate.

 

- L’Alanine est transaminé pour former du pyruvate

 

- La cystéine subit une désulfuration et donne du pyruvate.

 

- La sérine par déshydratation et transamination peut être convertie en pyruvate. Mais elle peut aussi est le précurseur du glycocolle. Dans ce cas, il y transfert d’un carbone sur le tétrahydrofolate (TF4).

 

- Le glycocolle (glycine) peut être transformé en sérine par transfert du groupement méthylène  forni par N5,N10-méthylènetétrahydrofolate ou tout simplement être oxydé en CO2 et en NH3.

 

5.1.4  SUCCINYL-CoA (Succinyl Coenzyme A)

Le succinyl-CoA est formé suite à la dégradation des squelettes darbonés de la méthionine, isoleucine, valine, leucine et thréonine. Ces acides aminés sont glucoformateurs car le succinyl-CoA est un intermédiaire du Cycle Tricarboxylique. Son oxydation conduit donc à la formation du malate, précurseur de la néoglucogénèse.

 

- La Méthionine est un acide aminé essentiel qui peut servir de précurseur à la synthèse de la S-Adénosylméthionine SAM, coenzyme donneur du groupe méthyle dans les réactions de méthylation. Dans la réaction mettant en présence l’ATP et la méthionine, la formation de SAM entraîne le départ des 3 groupes phosphates de l’ATP.

 

ATP + Méthionine ¾® S-Adénosylméthionie + PPi + Pi

Le depart de groupe méthyle active de SAM entraîne la formation de la S-Adénosylhomocystéine qui est hydrolysée en Adénosine et en homocystéine. Cette dernière peut

- être récupérée pour resynthétiser la méthionine par transfert d’un groupe méthyle.

            - servir de précurseur à la synthèse de la cystéine en se condensant  à la L-sérine pour donner la cystathionine dont l’hydrolyse libère la cystéine et l’a-cétobutyrate. Le propionyl-CoA issu de l’oxydation de l’a-cétobutyrate est carboxylé pour donner le succinyl-CoA.

 

- La Thréonine, après transamination est, déshydratée en a-cétobutyrate. Ce dernier est oxydé en propionyl-CoA qui est carboxylé pour produire du succinyl-CoA.

 

- La valine et l’isoleucine sont deux acides aminés essentiels dont les chaînes aliphatiques sont ramifiées. Après transamination leurs squelettes subissent une déshydrogénation décarboxylante grâce à un complexe enymatique analogue à celui de la pyruvate déshydrogénase. Les produits obtenus subissent une déshydrogénation analogue à celle rencontrée dans la b-oxydation des acides gras avec formation du propionyl-CoA qui est ensuite carboxylé en succinil-CoA. L’isoleucine fournit en même temps de l’acétyl-CoA. Elle est donc glucoformateur et cétogénique.

 

5.2 – DEVENIR DES SQUELETTES DES ACIDES AMINES CETOGENIQUES

            Les squelettes carbonés de la leucine, de la lysine et du tryptophane sont oxydés et donnent comme produits terminaux l’acétyl-CoA ou l’acétoacétyl-CoA.

 

- La Leucine, après transamination, donne un squelette carboné qui subit la même séquence de réactions que ceux de la valine et de l’isoleucine. Le produit final est l’acétyl-COA au lieu du succinyl-CoA. Comparée à l’isoleucine, la leucine est strictement cétogénique.

 

- La Lysine, contrairement aux autres acides aminés, ne fait l’objet d’aucune transamination sur son groupe a-aminé. Elle subit une séquence de réactions, qui fournit l’a-aminoadipoate et l’acétoacyl-CoA comme produit final. Ce dernier peut être clivé  en acétyl-CoA.

 

- Le Tryptophane fait aussi l’objet d’une longue séquence de réactions qui conduit à la formation de l’acétoacétyl-CoA.

5.3 – DEVENIR DES SQUEETTES DES ACIDES AMINES A LA FOIS GLUCOFORMATERURS ET CETOGENIQUES

            Ce dernier groupe d’acides aminés est constitué de phénylalanine, tyrosine et isoleucine (déjà étudiée). Ils libèrent après transamination un squelette dont le catabolisme complexe produit, d’une part, du  succinyl-CoA ou du fumarate (précurseurs de néoglucogeèse) et, d’autre part, de l’acétoacétyl-Co ou de l’acétyl.CoA (précurseurs cétogéniques).

 

- La Phénylalanine est hydroxylée en tyrosine en présence de l’oxygène moléculaire et de tétrahydrobioptérine.

 

Phénylalanine + O2 + Tétrahydrobioptérine ¾® Tyrosine + H2O + Dihydrobioptérine

 

- La Tyrosine, après transamination, donne le p-hydroxyhénylpyruvate qui va suivre une séquence de réactions avec formation du fumarate et de l’acétoacéte. Le fumarate est repris par le Cycle tricarboxylique pour former du malate, précurseur de la néoglucogenèse. L’acétoacéte est converti en acétyl-CoA. La figure 4 résume le catabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine.

 

6- BIOSYNTHESE DES ACIDES AMINES

Les précurseurs des acides aminés constituent les a-cétoacides directement utilisables pour la transamination ou permettent de les synthétiser. Ils  sont générés dans les processus de dégradations dont les principaux sont la glycolyse et le cycle tricarboxylique. Les glucides sont les principaux fournisseurs du carbone, rencontrés dans les acides aminés. Un squelette carboné peut être à l’origine de la synthèse de plusieurs acides aminés. On parle alors de famille.

 

 

6.1 - Les deux types d'acides aminés

            La croissance et le développement des êtres vivants dépendent de leur approvisionnement en acides aminés au nombre de 20. Tous les 20 sont synthétisés par les plantes supérieures et quelques autres organismes. L'homme n'en synthétise que 10 (acides aminés non indispensables) et les dix autres (acides aminés indispensables) doivent lui être apportés dans l'alimentation sous forme de protéines végétales ou animales. En ce qui concerne la biosynthèse des acides aminés nous ne nous intéresserons qu’aux familles faisant l’objet de synthèse par l’homme et listés dans le tabeau 5.

 

Tableau 5 -  Acides aminés indispensables et synthétisés par l’organisme humain.

Acides synthétisés

Acides indispensables

Alanine

Isoleucine

Glutamate

tryptophane

glutamine

Leucine

Proline

Lysine

Aspartate

Méthionine

Asparagine

Thréonine

Glycocolle

Phénylalanine

Sérine

Valine

Tyrosine

arginine

Cystéine

Histidine

 

6.2 - Famille du glutamate

6.2.1 - GLUTAMATE ET GLUTAMINE

            Au cours de l’assimilation de NH3 nous avons vu que la synthèse du glutamate peut se faire grace à l’action

- de la glutamate déshydrogénase selon la réaction (Voir plus haut) :

 

a-Cétoglutarate + NH4+ + NADPH,H+  ¾® glutamate + NADP+

 

            - d’une aminotransférase (transaminase)

 

Acide aminé + a-cétoglutarate ¬¾® a-cétoacide + glutamate

 

            En ce concerne la glutamine elle est synthétisée sous l’action de la glutamine synthétase (Voir chapitre sur l’assimilation de l’azote et de l’ammoniac)

 

Glutamate + NH3 + ATP  ¾® Glutamine + ADP + Pi

6.2.2 - PROLINE

            Elle est formée à partir du glutamate suivant deux étapes

            - La fonction carboxylique portée par le carbone 5 est d’abord réduit en aldéhyde.  Elle requiert de l’énergie apportée par l’ATP. Elle est catalysée par la glutamyl phosphate désydrogénase .

 

-OOC-(CH)2-CH-COO- + ATP + NADPH,H+

®

OHC-(CH)2-CH-COO- + ADP + Pi + NADP+

                   ½

 

                  ½

                   NH.3+

 

                  NH3+

 

            - Le glutamate semi-aldéhyde précédent subit une cyclisation suivie d’une réduction pour donner la proline  (A REVOIR°)

 

glutamate semi-aldéhyde + NADPH,H+  ¾® Proline + NADP +

 

6.2.3 - ARGININE

L’arginine est un acide aminé indispensable cependant elle peut être formée au cours de l’uréogenèse hépatique (figure 3)

6.3 - FAMILLE DE L'ASPARTATE

6.3.1 - ASPARTATE

L’aspartate est formé par transamination de l’oxaloacétate. Le groupemen a-aminé est donné par le glutamate.  La réaction est catalysée par l’aspartate aminotransférase

 

Oxaloacétate + glutamate  ¬¾®  Aspartate + a-cétoglutarate

6.3.2 - ASPARAGINE

La synthèse est catalysée par l'asparagine synthétase

Aspartate + glutamine + ATP  ¾® Asparagine + glutamate + AMP + PPi

 

6.4 - FAMILLE DE LA SERINE

6.4.1 - SERINE

            La sérine est synthétisée à partir du 3-phosphoglycérate suivant la séquence ci-dessous :

 

- Une déshydrogénation conduit à 3-phospho-hydroxypyruvate, catalysée par la 3-phosphoglycérate déshydrogénase.

 

è-O-CH2-CHOH-COO- + NAD+ ¬¾® è-O-CH2-CO-COO- + NADH,H+

 

            - Elle est suivie d’une transamination en présence du glutamate par une phosphosérine transaminase.

 

è-O-CH2-CO-COO- + -OOC-(CH)2-CH-COO- 

¾®

è-O-CH2-CH-COO- +-OOC-(CH)2-CO-COO-

                                                    ½

 

                ½

                                                    NH.3+

 

                NH3+

 

            - Sous l’action d’une phosphatase on obtient la sérine par hydrolyse du groupement phosphate :

 

è-O-CH2-CH-COO- -

¾®

HOCH2-CH-COO-

                 ½                            + H2O

 

             ½              + Pi

                 NH3+

 

             NH3+

6.4.2 - GLYCOCOLLE

            Le glycocole (glycine) est synthétisé à partir de la sérine par un départ du radical -CH2OH. La réaction est catalysée par sérine hydroxyméthyltransférase utilisant le tétrahydrofolate comme coenzyme.

 

HO-CH2-CH-COO-

¾®

 

               ½                  + FH4

 

H3N+-CH2-CH-COO- + N5,N10-méthylène-FH4

              NH3+

 

           

6.4.3 - CYSTEINE

            La cystéine est formée à partir de la méthionine par une séquence de réactions complexes impliquant la formation de la S-adénosylméthionine, seul cas où l'ATP est privée de ces 3 groupements phosphates dans une même réaction :

 

ATP + Méthionine + H2O ¾®  S-adénosylméthionine + PPi + Pi

 

La sequence ci-dessous conduit à la cystéine (voir dégradation de la méthionine)

 

S-adénosylméthionine ¾® S-adénosylhomocystéine ¾® Cystéine

 

6.5 - FAMILLE DE L'ALANINE

           

Alanine

Dans cette famille l’alanine représente le seul acide aminé non indispensable. Il s’obtient par transamination du pyruvate en présence du glutamate. La réaction est

catalysée par la glutamate pyruvate aminotransférase (GPAT)

 

 CH3-CO-COO-  +  -OOC-(CH)2-CH-COO- 

¾®

CH3-CH-COO- +-OOC-(CH)2-CO-COO-

                                                 ½

 

        ½

                                                 NH.3+

 

        NH3+

6.6 - FAMILLE DES ACIDES AMINES AROMATIQUES

 

Tyrosine

            Cet acide aminé non indispensable a la particularité de dériver de la phénylalanine (acide amine indispensable).. Il est considéré comme un produit de dégradation de ce dernier. La tyrosine ou parahydroxyphénylalanine est formée au cours d'une réaction catalysée par la phénylalanine hydroxylase. Le pouvoir réducteur est apporté par la tétrahydrobioptérine  (BH4),  l'oxygène provient de l'air :

 

Phénylalanine + O2  + BH4 ®¾ tyrosine + BH2 + H2O

 

7 - DEFAUTS INNES DU METABOLISME DES ACIDES AMINES

Des gènes mutants produisent des protéines et enzymes anormales qui sont responsables des déficiences dans le métabolisme des acides aminés. Elles peuvent résulter d’une perte totale ou partielle d’activités enzymatiques. Lorsque  ces défauts interviennent ils entraînents un retard mental ou/et de croissance. Les maladies qui en découlent constituent la majeurepartie des préoccupations de la médecine pédiatrique. Les désordres affectant le métabolisme des acides aminés sont connu et recensés. Les et plus étidiésl concernent  le métabolisme de la phénylalanine pour lesquels on dispose des tests de diagnostic. Nous nous attarderons surtout sur l’hyperphénylalaninémie et la phénylcetonurie (figure 4).

 

7.1 – HYPERPHENYLALANINEMIE

            Une accumulation anormale de la phéylalanine dans le plasma sanguin provoque la phéhylalaninémie. Elle peut être provoquée  :

-  soit par une déficience de la phélylalanine hydroxylase qui catalyse l’oxydation de de la phénylalanine en tyrosine

- soit par un défaut au niveau de la dihydrobioptérine (BH2), lorsque la BH2 réductase ou la BH2 synthétase manque. Les conséquences à ce niveau peuvent être très graves la BH4 résultant de la réduction de BH2 intervient aussi dans l’hydroxylation de la tyrosine et du tryptophane, étapes conduisant à la synthèse  de neurotransmetteurs du type sérotonine et catécholamines.

 

7.2 – PHENYLCETONURIE

L’accumulation dans le sang de  phénylpyruvate, phényllactate et phénylacétate caractérise la phénylcétonurie. Elle résulte d’une hyperphénylalaninémie. La phéhylalanine est alors désaminée en phénylpyruvate qui peut être réduit en phényllactate ou oxydé en phénylacétate (figure 6). Cette déficience est héritée et la prévalence est de 1 :20000 à la naissance. En cas de non traitement l’espérance de vie ne dépasse pas 20 ans a cause des retards mental et de développement qui en découlent. 

7.3 – ALCAPTONURIE

            Elle résulte de l’absence d’une enzyme assurant l’oxydation de l’homogentisate dans la voie de dégradation de la phénylalanine. L’enzyme concernée est homogentisate oxydase. Lhomogentisate qui s’accumule est éliminé dans les urines où il se polymérise en s’oxydant. Les polyméres donnent une couleur noire aux’urines. Cette maladie héritée est bénigne et la prévalence est de 1 : 250 000.


 

Figure 6 – Résumé du catabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine. Des déficiences enzymatiques  de phénylalanine oxydase au niveau (1) provoque la phénylcétonurie – de homogentisate oxydase au niveau (2) l’alcaptonurie – d’une enzyme au niveau (3) l’albinisme.

 

 

 

7.4 – ALBINISME

            L’albinisme est l’hypopigmentation de la peau et des yeux résultant d’une insuffisante de la formation de la mélanine. Elle est due à une déficience en tyrosinase qui initie la séquence des réctions qui conduisent à la formation de la mélanine. La tyrosinase est compétitivement inhibée par les fortes concentrations de la phénylalanime, qui surviennent en cas de phénylcétonurie (figure 6).



 

 

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