Chapitre 11

 

 

VERSION IMPRIMABLE

 

 

 

DEGRADATION DES LIPIDES

 

OBJECTIFS

 

De l’enseignant 

  1. Montrer comment les triglycérides, avant d’entrer dans les voies cataboliques qui leurs sont spécifiques, doivent être hydrolysés en leur monomères (glycérol et acides gras).
  2. Insister sur la nécessité du transport des acides gras dans la mitochondrie  qui seule possède les enzymes impliquées dans leur oxydation. Montrer que ce transport a un coût énergétique.
  3. Décrire les étapes enzymatiques de la b-oxydation des acides gras en insistant sur les réactions enzymatiques qui formes un tour.
  4. Montrer comment faire le bilan de la b-oxydation des différents acides gras, à 2n ou à (2n+1) carbones.
  5. Montrer comment déterminer le nombre de liaisons phosphates riches en énergie (ATP) à l’issue de l’oxydation complète en CO2 d’un acide gras à 2n carbones en s’inspirant de ce qui est appris dans le cycle carboxylique et dans la phosphorylation oxydative.
  6. Evoquer le devenir de l’acétyl-CoA susceptible d’être repris dans d’autres voies métaboliques.
  7. Décrire les étapes enzymatiques de la cétogenèse hépatique, destinée o convertir l’acétyl-CoA liposolubles en corps cétoniques hydrosolubles, capables d’être transportés dans le sang comme le glucose, pour servir substrats énergétiques pour différents tissus.
  8. Terminer par la description du  mécanisme de contrôle hormonal de la mobilisation des triglycérides.

 

De l’étudiant

 

  1. Revoir la formule générale, la formule développée des acides gras.
  2. Apprendre et connaître les réactions d’activation des acides gras, enzymes, coenzymes, le mécanisme de transport, par le système carnitine, des radicaux acyles du cytosol dans la matrice mitochondriale. Savoir en déterminer le coût énergétique.
  3. Apprendre et connaître les réactions d’un tour de la b-oxydation d’un acide gras. Savoir comment déterminer le nombre d’acétyl-CoA, de NADH,H+ et de FADH2 produits à l’issue de la b-oxydation complète d’un acide gras.
  4. Savoir déterminer le nombre de liaisons phosphates riches en énergie (ATP) à l’issue de l’oxydation complète en CO2 d’un acide gras à 2n carbones en s’inspirant de ce qui est appris dans le cycle carboxylique et dans la phosphorylation oxydative.
  5. Connaître le devenir de l’acétyl-CoA ; nouveau métabolite intermédiaire ou précurseur dans de nombreuses réactions métaboliques.
  6. Connaître la séquence de réactions en cascade déclenchées par les hormones : adrénaline et glucagon, pour initier la mobilisation des triglycérides.
  7. Savoir les formules semi-développées du propionyl-CoA, de l’acétoacétate, du b-hydroxybutyrate et de l’acétone.

 

PLAN

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES ET MOBILISATION DES LIPIDES DE RESERVE

1.1 - DIGESTION DES LIPIDES ALIMENTAIRES

1.1.1 - Les enzymes :

1.1.2 - Absorption

1.1.3 - Les lipoprotéines

1.2 - MOBILISATION DES TRIGLYCERIDES DE RESERVE

2 - ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS

2.1 - INTRODUCTION

2.2 - HYDROLYSE DES TRIGLYCERIDES

2.3 - ACTIVATION ET ENTREE DES ACIDES GRAS DANS LA MITOCHONDRIE

2.3.1 - Activation des acides gras par le coenzyme A

2.3.2 - Transfert sur la carnitine

2.3.3 - Transfert par la translocase

2.3.4 - Transfert du radical acyle sur le HSCoA matriciel

2.4 - ETAPES DE LA b-OXYDATION DES ACIDES GRAS

2.4.1 - Première déshydrogénation de l’acyl-CoA

2.4.2 - Hydratation de la double liaison

2.4.3 - Deuxième déshydrogénation

2.4.4 - Clivage de l'acide gras

2.4.5 - Bilan

3 - DEVENIR DU GLYCEROL, DU PROPIONYL-CoA

3.1 - DEVENIR DU GLYCEROL

3.1.1 – Phosphorylation du glycérol

3.1.2 – Déshydrogénation du glycérol 3-è

3.1.3 – Isomérisation en glycéraldéhyde 3-è

3.2 - DEVENIR DU PROPIONYL-CoA

3.2.1 - Carboxylation et  formation du 2-méthyl malonyl-CoA

3.2.2 - Isomérisation du 2-méthyl malonyl-CoA

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

4.1 - Précurseur de biosynthèse

4.2 - Oxydation totale dans le cycle de Krebs

5 -  CETOGENESE HEPATHIQUE

5.1 – FORMATION DE L’ACETOACETYL-COA

5.2 – FORMATION DE LA 3-HYDROXY 3-METHYL GLUTARYL-COA (HMG).

5.3 – GENERATION DES CORPS CETONIQUES

5.3.1 – Formation de l’acétoacétate

5.3.2 – Formation du 3-hydroxybutyrate et de l’acétone

6 - ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS INSATURES

7 - REGULATION DE LA DEGRADATION  DES LIPIDES

7.1 - REGULATION ALLOSTERIQUE

7.2 - REGULATION HORMONALE

 

 

 

 


 

1 - DIGESTION DES LIPIDES ET MOBILISATION DES LIPIDES DE RESERVE

1.1 - DIGESTION DES LIPIDES ALIMENTAIRES

            Les principaux lipides de l’alimentation humaine ou animale sont constitués essentiellement de triacylglycérols (triglycérides), de phospholipides et de stérols. La digestion de ces lipides sont sous la dépendance des enzymes pancréatiques et des sels biliaires.

1.1.1 - Les enzymes :

Les enzymes qui hydrolysent les lipides sont les lipases et les phospholipases. Leur activité se déroule dans l’intestin grêle.

            - L’action complète de la triglycéride lipase (pancréatique) conduit à la libération de 2 acides gras et du 2-monoacylglycérol. Seuls les esters des fonctions alcool primaire du triglycéride sont hydrolysés.

            - Les phospholipases qui hydrolysent les phospholipides sont au nombre de 4 : A1, A2, C et D. Les  phospholipases A1 et A2 (B) libèrent respectivement les acides gras qui estérifient les fonctions alcool primaire et secondaire du glycérol. Les composés privés de ces acides gras sont appelés des lysophospholipides. La phospholipase C hydrolyse la liaison ester entre le glycérol et le groupement phosphate. Enfin la phosphlipase D libère l’alcool qui spécifie le phospholipide.

 

            Ces enzymes hydrolytiques agissent uniquement à l’interface eau-lipide. Aussi se fixent-elles à la surface des grosses gouttelettes de graisses. Les premiers produits de l’action des lipases et phospholipases, acides gras et lysophospholipides, servent de puissants détergents qui accélèrent le processus en réduisant les graisses en fines gouttelettes. L’action des sels biliaires complète la mise en émulsion et la formation de micelles des triglycérides.

1.1.2 - Absorption

Les micelles mixtes contiennent , après l’action complète des lipases, des acides gras et des 2-mono-acylglycérols, Elles sont absorbées par les entérocytes (cellules absorbantes de l’intestin grêle).

 

            Une fois entrés dans l’entérocyte, les acides gras sont pris en charge par un transporteur spécifique qui les achemine dans le réticulum endoplasmique lisse. Ils sont rejoints par les 2-monoacylglycérols qui ont la capacité de traverser par diffusion passive. Les acides gras et les 2-mono-acylglycérols sont recombinés en triacylglycérols par les enzymes du réticulum endoplasmique.

1.1.3 - Les lipoprotéines

            Les lipoprotéines sont des formes de transport des graisses hydrophobes dans le plasma sanguin. De structure globulaire, elles sont constituées d’un cœur hydrophobe de triglycérides, entouré de protéines, d’esters de cholestérol et de phospholipides. Les lipoprotéines majeures sont

            - les chylomicrons synthétisés dans les entérocytes (intestin) : forme de transport des triglycérides alimentaires vers les tissus utilisateurs et le tissu adipeux.

            - les VLDL (very low density lipoproteins) synthétisées dans le foie

            - les LDL (low density lipoproteins)

            - Les  HDL (high density lipoproteins) synthétisés dans le sang


 

C’est sous la forme de triglycérides que les lipides sont transportés vers les tissus adipeux et c’est sous la même forme qu’ils sont acheminés vers les tissus utilisateurs.

           

Au niveau des capillaires, les chylomicrons et les VLDL s’attachent progressivement aux parois où une lipoprotéine lipase les débarrasse de leur triglycéride en les hydrolysant en acides gras et en 2-monoacylglycérol. Le reste protéique du chylomicron retourne dans le flux sanguin et est retiré par le foie. Les acides gras et le monoglycéride pénètrent dans les cellules adjacentes : musculaires ou adipeuses, par diffusion grâce au gradient entre les deux compartiments. Ces composés sont utilisés directement dans la b-oxydation ou sont retransformés en triglycérides pour être stockés.

 

            Les VLDL sont transformés en LDL dans les tissus. Ces derniers sont abondants dans la circulation. Ils constituent une source de cholestérol exogène aux tissus. Au cours de  leur déplacement dans le flux sanguin ils se fixent sur des récepteurs spécifiques localisés dans des certains sites de la membrane plasmique, appelés “ vésicules recouvertes ”. Lorsque la quantité de récepteurs-ligands est suffisante, la vésicule s’invagine et se ferme sur elle-même donnant un réceptosome inclus dans le cytoplasme (figure 54). Ces réceptosomes sont dirigés, à travers des tubulures, vers des lysosomes avec lesquels ils fusionnent. Les enzymes du lysosome libèrent les acides gras, le cholestérol et les récepteurs protéiques qui sont hydrolysés en acides aminés. Le cholestérol est incorporé dans le réticulum endoplasmique.

 

Les HDL circulent sans discontinuer et contiennent une enzyme (la phosphatidylcholine:cholestérol acyltransférase) qui estérifie le cholestérol libre. Ils sont prélevés par les hépatocytes et se retrouvent dans les sels biliaires.

1.2 - MOBILISATION DES TRIGLYCERIDES DE RESERVE

            Les triglycérides de réserve constituent une  source d’énergie utilisable par toutes les cellules. Ils sont mobilisés en l’absence du glucose. La diète prolongée, les exercices physiques et le stress favorisent leur mobilisation. Ils sont hydrolysés par une triglycéride lipase sensible aux hormones (adrénaline, glucagon, noradrénaline, corticostéroïdes, hormones hypophysaires, etc.). Leur hydrolyse dans les adipocytes fournit des acides gras et des 2-monoacylglycérol. Ce dernier est hydrolysé dans les cellules par une lipase intracellulaire non sensible aux hormones.

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES

2 - ß-OXYDATION

3 - DEVENIR DU GLYCEROL

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

5 -  CETOGENESE DU FOIE

6 - ß-OXYDATION DES A. G. INSATURES

7 - REGULATION

 

2 - ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS

2.1 - INTRODUCTION

            Les acides gras et les glucides jouent un rôle très important comme substances  énergétiques aussi bien chez les animaux que chez les végétaux. Les cellules peuvent en accumuler de très grandes quantités sous forme de triglycérides.

 

            Chez les vertébrés les lipides fournissent environ 40% de l'énergie lorsqu'ils sont soumis à un régime normal. Chez les animaux au jeûne ou en hibernation et les oiseaux migrateurs, ils constituent la seule source d'énergie. Les triglycérides représentent des formes de mise en réserve de l'énergie hautement concentrée. Ceci est lié au fait qu’ils sont mis en réserve pratiquement sous forme anhydre alors que les glucides et les protéines sont liés à l'eau. Ces lipides sont essentiellement stockés dans le cytoplasme des cellules adipeuses qui sont spécialisées dans leur  synthèse. Ils sont véhiculés par le sang vers les sites d'utilisation. La séquence de réactions dans laquelle ils sont impliqués débute par une hydrolyse enzymatique par les lipases, puis par une dégradation préparatoire appelée ß-oxydation, avec transformation des acides gras en acétyl-CoA qui alimente ensuite le cycle tricarboxylique.

 

            Pour être oxydés les acides gras à longue chaîne (nombre de carbones supérieur à 10) doivent d'abord être activés. Dans la mitochondrie l’acyle est transféré sur le coenzyme A dans l’espace intermembranaire, puis transporté dans la matrice par la navette acylcarnitine à travers la membrane mitochondriale interne. Les acides gras à courte chaîne peuvent être transportés directement dans la matrice mitochondriale pour y être activés.

2.2 - HYDROLYSE DES TRIGLYCERIDES

            L'utilisation des triglycérides comme source d'énergie débute par une hydrolyse par les lipases qui libèrent le glycérol et les acides gras. Elle se fait en deux étapes :

 

La première activité hydrolytique, catalysée par la triglycéride lipase, libère un 2-monoacylglycérol et 2 acides gras. Elle est régulée par des hormones comme l'adrénaline, la noradrénaline, le glucagon et l'hormone corticotrope. On obtient :

 

CH2-OOC-R1

 

CH2OH

½

 

½

CH-OOC-R2+ 2 H2O

¾®

CHOOC-R2+ 2 R-COO- + 2 H+

½

 

½

CH2-OOC-R3

 

CH2OH

 

             - La deuxième activité lipase, intracellulaire et indépendante des hormones, libère le dernier acide gras et le glycérol.

 

CH2-OH

 

CH2OH

½

 

½

CH-OOC-R2+ H2O

¾®

CHOH +  R-COO- + H+

½

 

½

CH2-OH

 

CH2OH

2.3 - ACTIVATION ET ENTREE DES ACIDES GRAS DANS LA MITOCHONDRIE

Elle se déroule en trois étapes. Elles sont illustrées sur la figure 1

2.3.1 - Activation des acides gras par le coenzyme A

Les acides gras sont activés par leur fixation sur HSCoA. L’activation est catalysée par l’acyl-CoA synthétase. La réaction est la suivante :

 

R-CH2-COO- + H+ + ATP + HSCoA ¾® R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi

 

Au cours de la réaction, l'ATP subit une coupure libérant du pyrophosphate et de l'AMP. Le pyrophosphate est hydrolysé par une  pyrophosphatase pour apporter l’énergie complémentaire à la formation de la liaison thioester. L'AMP est rephosphorylé ensuite en ADP puis en ATP par Adénylate kinase.

 

Les acides gras à courte chaîne (nombre de carbones au plus égal à 10), peuvent être transportés directement dans la matrice et y subir leur activation par une acyl-CoA synthétase matricielle.


 

En ce qui concerne les acides gras à longue chaîne (nombre de carbones supérieur à 10) l’activation se fait dans l’espace intermembranaire de la mitochondrie par une acyl-CoA synthétase liée à la face interne de la membrane mitochondriale externe, voir figure. Le radical acyle est alors transporté dans la matrice par le système cartine.

 

2.3.2 - Transfert sur la carnitine

            Sous la forme d’acyl-CoA, les acides gras à longue chaîne ne peuvent traverser la membrane mitochondriale interne. Leur passage est facilité par la carnitine. Le radical acyle est pris en charge par la carnitine. La réaction est catalysée par l'acyl-carnitine transférase 1 (située sur la face externe de la membrane interne). L'acyl-carnitine et le HSCoA sont libérés dans l’espace intermembranaire.

 

Acyl-CoA + Carnitine  ¾® Acyl-carnitine + HSCoA

 

2.3.3 - Transfert par la translocase

L'acyl-carnitine traverse la membrane mitochondriale grâce à l’action d’une acyl-carnitine translocase (voir figure 1).

 

 

 

 

 

Figure 1 - Activation des acides gras à longue chaîne et transport du radical acyle dans la matrice mitochondriale par la carnitine. ACT = Acyl-carnitine transférase .

 


2.3.4 - Transfert du radical acyle sur le HSCoA matriciel

            Dans la matrice mitochondriale le radical acyle est retransféré sur le HSCoA. La réaction est catalysée par l'acyl-carnitine transférase 2, située sur la face matricielle de la membrane interne. L’acyl-CoA ainsi reconstitué devient le substrat des réactions qui vont se dérouler dans la matrice mitochondriale.

 

Acyl-carnitine + HSCoA ¾® Acyl-CoA + Carnitine

2.4 - ETAPES DE LA b-OXYDATION DES ACIDES GRAS

            La séquence des réactions se déroule en 4 étapes, appelée tour (figure 2). Pour un acide gras à 2n carbones  (n-1) tours sont nécessaires pour son oxydation complète en n acétyl-CoA..

2.4.1 - Première déshydrogénation de l’acyl-CoA

            Entre les carbones 2 et 3 de l’acyl-CoA il se produit une déshydrogénation effectuée par l'acyl-CoA déshydrogénase, flavoprotéine à FAD, qui crée une double liaison.

 

R-CH2-CH2-CH2-CO~SCoA + FAD ¾® R-CH2-CH=CH-CO~SCoA + FADH2 

 


Figure 2 – La séquence des réactions numérotées de (2) à (5) constitue un tour de la b-oxydation, à l’issue duquel sont libérés 1 FADH2, 1 NADH,H+ et un acétyl-CoA. Le nouvel acyl-CoA à (2n-2) carbones formé subit la séquence des 4 réactions du 2e tour et ceci se répète jusqu’à l’oxydation complète de l’acide gras.

 

2.4.2 - Hydratation de la double liaison

Elle  est assurée par une énoyl-CoA (déhydroacyl-CoA) hydratase. Le produit obtenu est le 3-hydroxyacyl-CoA. La fixation du radical OH est orientée sur le carbone 3 ou b.

 

R-CH2-CH=CH-CO~SCoA + H2O ¾®  R-CH2-CHOH-CH2-CO-SCoA

 

2.4.3 - Deuxième déshydrogénation

            Elle porte sur le 3-hydroxyacyl-CoA. L'accepteur des hydrogènes est le NAD+. L'oxydation de la fonction alcool conduit à une fonction cétone. L'enzyme est le 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase et le composé obtenu est le 3-cétoacyl-CoA :

 

R-CH2-CHOH-CH2-CO~SCoA + NAD+ ¾® R-CH2-CO-CH2-CO~SCoA + NADH,H+

2.4.4 - Clivage de l'acide gras

            C'est la dernière réaction de la séquence. L'enzyme qui intervient est la ß-cétothiolase (lyase). Au cours de la thiolyse en présence d'un HSCoA il y a libération d'un acétyl-CoA et reformation d'un acyl-CoA dont la chaîne est privée de 2 carbones. Ce dernier acyl-CoA va servir de substrat pour le tour suivant.

 

R-CH2-CO-CH2-CO~SCoA + HSCoA ¾® R-CH2-CO~SCoA + CH3~CO~SCoA 

 

            A la fin de chaque tour  il y a libération de 1 acétyl-CoA, de 1 FADH2  et  de 1 NADH,H+ à l'intérieur de la matrice. Si nous  partons d'un acide gras à 2n carbones il faut (n-1) tours  pour obtenir la ß-oxydation complète de l'acide gras avec la libération de n acétyl-CoA. Dans le cas d'un acide gras à (2n+1) carbones la ß-oxydation de l'acide conduit à la libération de (n-1) acétyl-CoA et de 1 propionyl-CoA.

 

2.4.5 - Bilan

           

A la fin de chaque tour il y a libération de 1 FADH2, NADH,H+ et 1 Acétyl-CoA. Il faut (n-1) tours pour assurer la b-oxydation totale d’un acide gras à 2n carbones ou à (2n+1) carbones.

 La réaction globale de la b-oxydation d’un acide gras à 2n carbones s’écrit :

 

Acide gras (2n C) + ATP + n HSCoA + (n-1) FAD + (n-1) NAD+

 

¾®

n Acétyl-CoA +AMP + PPi + (n-1) FADH2 + (n-1) NADH,H+

 

Celle d’un acide gras à (2n+1) s’écrit :

 

Acide gras ((2n+1) C) + ATP + n HSCoA + (n-1) FAD + (n-1) NAD+

 

¾®

(n-1) Acétyl-CoA + Propionyl-CoA + AMP + PPi + (n-1) FADH2 + (n-1) NADH,H+

 

  

 

Tableau 3 - Bilan de la dégradation d’un acide gras par b-oxydation en fonction du nombre de carbones.

 

Nombre de carbones

2n Carbones

(2n+1) Carbones

Coût de l’activation

2 liaisons phosphates

2 liaisons phosphates

Produits de la b-oxydation

(n-1) FADH2

(n-1) FADH2

 

(n-1) NADH,H+

(n-1) NADH,H+

 

n Acétyl-CoA

(n-1) Acétyl-CoA

 

 

1 propionyl-CoA

 

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES

2 - ß-OXYDATION

3 - DEVENIR DU GLYCEROL

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

5 -  CETOGENESE DU FOIE

6 - ß-OXYDATION DES A. G. INSATURES

7 - REGULATION

 

3 - DEVENIR DU GLYCEROL, DU PROPIONYL-CoA

Le glycérol est transformé glycéraldéhyde 3-è, le propionyl-CoA en succiniyl-CoA.

3.1 - DEVENIR DU GLYCEROL

            Le glycérol issu de l’hydrolyse des triglycérides ou des phospholipides peut être réutilisé comme précurseur de la synthèse des lipides ou du glucose (néoglucogenèse) ou suivre la voie de la glycolyse. Il subit la séquence des réactions qui suivent :

           

3.1.1 – Phosphorylation du glycérol

La réaction est catalysée par la glycérol kinase. Le glycérol 3-è formé peut être prélevé pour la synthèse des lipides

 

            Glycérol + ATP ¾® glucérol 3-è + ADP

3.1.2 – Déshydrogénation du glycérol 3-è

            Elle est catalysée par la glycérol-è déshydrogénase. Il se forme de la 3-èdihydroxyacétone.

 

            Glycérol 3-è + NAD+ ¬¾®  3-èdihydroxyacétone + NADH,H+

3.1.3 – Isomérisation en glycéraldéhyde 3-è

            L’enzyme qui intervient est la phosphotriose isomértase rencontrée dans la glycolyse. Le glycéraldéhyde 3-è peut suivre la voie de la glycolyse ou celle de la néoglucogenèse.

 

            3-èdihydroxyacétone ¬¾® glycéraldéhyde 3-è

3.2 - DEVENIR DU PROPIONYL-CoA

            Les acides gras à nombre impair de carbones sont rares et ne se trouvent que dans quelques organismes marins et dans les végétaux. On obtient, à l’issue de la ß-oxydation, un résidu final qui est le propionyl-CoA. Ce dernier subit une séquence de réactions qui le transforment en succinyl-CoA.

3.2.1 - Carboxylation et  formation du 2-méthyl malonyl-CoA

La réaction est catalysée par la propionyl-CoA Carboxylase.

 

 

 

       CH3

 

 

       ½

CH3-CH2-CO~SCoA + CO2 + ATP

®

-OOC-CH-CO~SCoA + H+ + ADP + Pi

3.2.2 - Isomérisation du 2-méthyl malonyl-CoA

Le 2-méthylmalonyl-CoA est transformé en succinyl-CoA par la 2-méthyl malonyl-CoA carboxymutase, intermédiaire du cycle de Krebs et susceptible d’être converti en malate, précurseur de la néoglucogenèse.

 

            CH3

 

            ½

 

 -OOC-CH-CO~SCoA

 ¾® -OOC-CH2-CH2-CO~SCoA

 

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES

2 - ß-OXYDATION

3 - DEVENIR DU GLYCEROL

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

5 -  CETOGENESE DU FOIE

6 - ß-OXYDATION DES A. G. INSATURES

7 - REGULATION

 

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

L’acétyl-CoA peut subir une oxydation complète en CO2 (Cycle de Kregs), une oxydation ménégée en glyoxylate (Cycle du glyoxylate), être transformé en corps cétoniques (cétogenèse hépatique) ou devenir précurseur dans la synthèse des acides gras et du cholestérol (voir tableau 4).

 

4.1 - Précurseur de biosynthèse

L’acétyl-CoA est un précurseur dans la synthèse des acides gras ou des lipides, cholestérol et des corps cétoniques via la cétogenèse. Il peut aussi être oxydé en glyoxylate dans les glyoxysomes. L’acétyl-CoA, par ce biais, devient un précurseur de la synthèse du glucose dans les graines oléagineuses en germination, les moisissures etles bactéries.

 

 

Tableau 4 - Devenir de l’acétyl-CoA produit dans la b-oxydation des acides gras :

 

 

n     (1) L’acétyl-CoA est un précurseur de la synthèse des acides gras (Voir synthèse de l’acide palmitique

 

n     (2) L’acétyl-CoA est carboxylé en malonyl-CoA (donneur de radicaux dans la synthèse des acides gras). Ce dernier intervient aussi dans la régulation réciproque de la dégradation et de la synthèse des acides gras.

            CH3-CO~SCoA +  CO2 + ATP  ¾® HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi

 

n     (3). L’acétyl-CoA est oxydé dans le cycle de Krebs en CO2 et en H2O avec formation de cofacteurs réduits riches en énergie, utilisables pour produire de l’ATP dans le processus de la phosphorylation oxydative.

     CH3-CO~SCoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi ¾® 2CO2 + HSCoA + 3 NADH,H+ + FADH2 + GTP

 

n     (4) L’acétyl-CoA est transformé en glyoxylate dans les glyoxysomes des végétaux et des graines de plantes oléagineuses en germination. Le cycle du glyoxylate inervient pour assurer l’oxydation ménagée de l’acétyl-CoA.

            CH3-CO~SCoA + FAD + NAD+ + H2O ¾® HOOC-CHO + FADH2 + NADH,H+ + HSCoA

 

n     (5) L’acétyl-CoA est converti en corps cétoniques dans le foie (Voir cétogenèse).

 

n     (6) l’acétyl-CoA est un précurseur dans la synthèse du choliestérol.

 

4.2 - Oxydation totale dans le cycle de Krebs

Les acétyl-CoA sont complètement oxydés en CO2 suivant la réaction globale déjà vue :

Acétyl-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi ® 2 CO2 + HSCoA + 3 NADH,H+ + FADH2 + GTP

 

Si tout l’acide gras est utilisé comme source d’énergie, les coenzymes réduits formés sont repris dans la phosphorylation oxydative. Le nombre de liaisons phosphates riches en énergie formées est décrit dans le tableau 5.

 

Tableau 5 - Bilan énergétique de la dégradation complète d’un acide gras à 2n carbones : formation de coenzymes réduits riches en énergie et productiond’ATP

 

Réactions

Nb d’ATP ou de coenzymes réduits

Nb d’ATP

 

Acide gras  ¾® Acyl-CoA

- ATP

- 1

Acyl-CoA  ¾® Enoyl-CoA

(n-1) FADH2

2(n-1)

b-Hydroxyacyl-CoA  ¾® b-cétoacyl-CoA

(n-1) NADH,H+

3(n-1)

n Isocitrate  ¾® n a-cétoglutarate

n NADH,H+

3n

n a-cétoglutarate  ¾® n succinyl-CoA

n NADH,H+

3n

n succinyl-CoA  ¾® n succinate

n GTP (ATP)

n

n succinate  ¾®  n fumatate

n FADHn

2n

n malate  ¾® n oxaloacétate

n NADH,H+

3n

 

 

 

Total en ATP

               Liaisons phosphates riches en énergie

 

17n - 6 *

17n – 7

 

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES

2 - ß-OXYDATION

3 - DEVENIR DU GLYCEROL

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

5 -  CETOGENESE DU FOIE

6 - ß-OXYDATION DES A. G. INSATURES

7 - REGULATION

 

 5 -  CETOGENESE HEPATHIQUE

            La cétogenèse se déroule exclusivement dans les mitochondries du foie. L’acétyl-CoA est transformé en corps cétoniques (acétoacétate, acétone, et 3-hydroxybutyrate). Les réactions conduisant à l’acétoacétate sont au nombre de 3 (figure 6).

5.1 – FORMATION DE L’ACETOACETYL-COA

Elle est catalysée par l’acétoacétyl-CoA synthase

 

2 CH3-CO~SCoA  ¾® CH3-CO-CH2-CO~SCoA + HSCoA

5.2 – FORMATION DE LA 3-HYDROXY 3-METHYL GLUTARYL-COA (HMG).

Ce composé est aussi le précurseur de la synthèse du cholestérol. La réaction est catalysée par la 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA synthase qui condense un autre acétyl-CoA sur l’acétoacétyl-CoA.

 

 

                        CH3

 

                        ½

CH3-CO-CH2-CO~SCoA + CH3-CO~SCoA + H2O ¾®

    -OOC-CH2-C-CH2-CO~SCoA + HSCoA

 

                        ½                     

 

                        OH

 

5.3 – GENERATION DES CORPS CETONIQUES

5.3.1 – Formation de l’acétoacétate

Le clivage du 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA par  la 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl-CoA lyase

 

                        CH3

 

 

                        ½

                       

     -OOC-CH2-C-CH2-CO~SCoA

¾® CH3-CO-CH2-COO- + CH3-CO~SCoA

 

                        ½

                       

                        OH

            Acétoacétate

 

 

Figure 6 – Cétogenèse – Séquence des réactions conduisant à la synthèse des corps cétoniques dans le foie des animaux.

5.3.2 – Formation du 3-hydroxybutyrate et de l’acétone

L'acétoacétate, une fois formé, est réduit en 3-hydroxybutyrate par 3-hydroxybutyrate  déshydrogénase et/ou décarboxylé en acétone par l’acétoacétate décarboxylase suivant les réactions 

 

CH3-CO-CH2-COO- + NADH,H+ ¬¾® CH3-CHOH-CH2-COO- + NAD+

CH3-CO-CH2-COO- + H+  ¾® CH3-CO-CH3 + CO2

           

            Les corps cétoniques, une fois formés, sont excrétes dans le sang. Ils sont solubles dans la solution aqueuse et n’ont pas besoin d’être transportés sous forme de lipoprotéines ou associés à l’albumine comme d’autres lipides. Ils constituent  une importante source d’énergie pour les tissus périphériques et extrahépatiques comme les muscles squelettiques  et cardiaque, le cortex rénal, l’intestin et les glandes mammaires, en fonction de leur taux dans le sang. Même le cerveau peut utiliser les corps cétoniques si le niveau sanguin s’élève suffisamment et en cas de jeûne glucidique prolongé.

 

            L'acétoacétate et le ß-hydroxybutyrate constituent des composés énergétiques de valeur pour les muscles squelettiques et le muscles cardiaque. Ils fournissent environ 10%

de l'énergie consommée par ces tissus. En effet ces muscles contiennent une 3-cétoacyl-CoA transférase qui transforme l'acétoacétate en acétoacétyl-CoA. Ce dernier peut être clivé en 2 acétyl-CoA par une thiolase, semblable à celle rencontrée dans la b-oxydation des acides gras.

 

Lorsque les glucides sont abondants et que le glucose est fourni sans limitation aux tissus, les corps cétoniques sont en quantité faible dans le sang. Lorsque, par contre, de grandes quantités de triglycérides sont dégradés en réponse à une demande de tout l’organisme, le foie accroît sa cétogenèse et la quantité de corps cétoniques augmente et peut atteindre 2 à 3 mmol/l dans le sang.

 

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES

2 - ß-OXYDATION

3 - DEVENIR DU GLYCEROL

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

5 -  CETOGENESE DU FOIE

6 - ß-OXYDATION DES A. G. INSATURES

7 - REGULATION

 

6 - ß-OXYDATION DES ACIDES GRAS INSATURES

            Les acides gras insaturés sont dégradés de la même façon que les acides gras saturés après leur activation et leur liaison au coenzyme A. Cependant deux enzymes, une isomérase et une épimérase sont nécessaires pour l'oxydation complète de ces acides.  L'action de l‘isomérase peut être illustrée au moyen de la dégradation de l'acide oléique en C18 qui présente une double liaison cis entre les carbones 9 et 10. Les trois premiers tours enlèvent 6 carbones sous forme de 3 acétyl-CoA. La molécule restante a une double liaison entre C3 et C4 et sous forme cis, ce qui empêche la formation de la double liaison de la ß-oxydation entre C2 et C3. L'isomérase transforme la liaison cis en trans et la déplace entre C2 et C3, ce qui permet à la  ß-oxydation de se poursuivre.

 

            CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CO-SCoA  ¾® CH3-(CH2)7-CH2-CH=CH-CO-SCoA

 

.           Dans le cas des composés insaturés avec des doubles liaisons cis en position 6 et 9, les deux premiers tours enlèvent 2 acétyl-CoA. Le composé restant qui a deux doubles liaisons en position 2 et 5 est hydraté sur la première double liaison en donnant un produit de la configuration D qui n'est pas un substrat de la ß-oxydation. Il est alors épimérisé en composé L par une épimérase.

 

                 H   H                            

           

                  H   H        H

                 ½   ½       

 

                  ½  ½         ½

CH3-(CH2)7-C=C-CH2-CH=CH-CO-SCoA

+ H2O   ¾®

CH3-(CH2)7-C=C-CH2-C-CH2-C-SCoA

                       

 

                                 ½

 

 

                                 OH

 

 

Configuration D

L’action de l’épimérase convertit en configuration L pour permettre la poursuite de la b-oxydation.

 

                    H   H         H

           

                   H   H        OH

                    ½   ½         ½

 

                   ½   ½         ½

CH3-(CH2)7-C=C-CH2-C-CH2-C-SCoA

 ¾®

CH3-(CH2)7-C=C-CH2-C-CH2-C-SCoA

                                   ½                    

 

                                     ½

                                    OH

 

                                     H

Configuration D

 

Configuration L

 

OBJECTIFS

1 - DIGESTION DES LIPIDES

2 - ß-OXYDATION

3 - DEVENIR DU GLYCEROL

4 - DEVENIR DE L’ACETYL-CoA

5 -  CETOGENESE DU FOIE

6 - ß-OXYDATION DES A. G. INSATURES

7 - REGULATION

 

7 - REGULATION DE LA DEGRADATION  DES LIPIDES

            La libération des acides gras par le tissu adipeux est contrôlée

            - par la vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols

            - et par celle de l’estérification du glycérol par les acyl-CoA.

7.1 - REGULATION ALLOSTERIQUE

Dans le foie la b-oxydation et la ré-estérification des acyl-CoA sont possibles. La vitesse de l’oxydation des acides gras est déterminée par le taux d’entrée des acyl-CoA dans la matrice mitochondriale par l’intermédiaire de l’activité de l’acyl-carnitine tranférase 1.. Ce taux peut être modifié par le malonyl-CoA (produit de carboxylation de l’acétyl-CoA) qui inhibe l’acylcarnitine transférase 1.

 

            Lorsque la concentration du malonyl-CoA est suffisante pour inhiber l’acylcarnitine transférase 1 (ce qui maintient les acides gras dans le cytoplasme) la lipogenèse est stimulée (figure 7).

 

 

 

Figure 7 - Régulation allostérique de la b-oxydation. Le malonyl-CoA contrôle
l’entrée des acides gras à longue chaîne dans la matrice mitochondriale en inhibant  l’acylcarnitinetransférase 1.

 

7.2 - REGULATION HORMONALE

            La vitesse de l’hydrolyse des triacylglycérols est accélérée par des hormones (glucagon, adrénaline, noradrénaline, etc.) qui se fixent sur la surface de la cellule-cible. La  stimulation de l’adényl-cyclase transforme l’ATP en AMPc. Ce dernier active la protéine kinase A (figure 8). Cette dernière active la triglycéride lipase (déphosphorylée et inactive dans les adipocytes) par phosphorylation. La vitesse de l’hydrolyse augmente et stimule l’utilisation des acides gras libérés par les tissus tels que le coeur, le muscle squelettique et le foie.

 

 Figure 8 - Mobilisation des triglycérides des adipocytes sous l’action des hormones. L’adrénaline est la principale hormone.

 

En cas de jeûne, l’activation des lipases hormono-sensibles et l’hydrolyse des triacylglycérols de réserve sont stimulées par les catécholamines. L’adrénaline et surtout la noradrénéline excrétée dans les tissus adipeux par le système sympatique sont de puissants activateurs. La libération des acides gras s’accroît et la cétogenèse s’accélère. Après un jeûne prolongé (supérieur à 2 ou 3 semaines) le taux sanguin en corps cétoniques est de 8 mmol.l-1. Le cerveau s’adapte à l’utilisation des corps cétoniques et 70 % des besoins énergétiques sont assurés par leur soin.

 

            En cas de diabète insulino-dépendant (type 1) l’activité des lipases hormono-sensibles n’est plus  contrôlée par l’antagonisme insuline-catécholamines. Les conséquences sont les suivantes : une absence de synthèse des triglycérides à partir du glucose et des acides aminés, une hydrolyse accrue des lipides de réserve et une formation importante des corps cétoniques. Le taux de corps cétoniqes trouvés chez le diabétique de type I est beaucoup plus élévé que celui observé en cas de jeûne. Ces malades perdent donc du poids.

 

 

 

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