Chapitre 10
METABOLISME DU
FRUCTOSE ET DU GALACTOSE
A l’attention des
étudiants de PCEM1
OBJECTIFS
De
l’enseignant
- Profiter de la
rédaction de ce chapitre pour donner un aperçu des réactions hydrolytiques
spécifiques de la digestion des glucides dans le tractus digestif et des
pathologies liées à une digestion anormale des disaccharides.
- .Consacrer, à
l’intention de l’étudiant de PCEM, un chapitre spécial au métabolisme du
fructose et du galactose, deux hexoses qui ont une importance alimentaire
non négligeable.
- Décrire les
séquences de réaction permettant l’entrée du fructose et du galactose dans
le catabolisme glucidique et leur utilisation en tant que source
d’énergie.
- Montrer comment par
déviation métabolique le glucose peut être transformé en fructose,
substrat énergétique préférentiel de certains organes avec mention des
pathologies associées.
- Indiquer quelques
pathologies liées au métabolisme du fructose et du galactose.
- Donner un aperçu
des réactions de formation du lactose et de sa régulation.
De
l’étudiant
- .Revoir les
formules de Haworth du glucose, fructose et du galactose. Comprendre
pourquoi le fructose est un isomère du glucose alors que le galactose en
est l’épimère.
- Se remettre en
mémoire les réactions hydrolytiques de la digestion des glucides.
- Connaître les
réactions spécifiques de l’entrée du fructose et du galactose dans la voie
glycolytique.
- Vérifier qu’à la
fin de la glycolyse le fructose ou le galactose fournit chacun, comme le
glucose, 2 ATP, 2 NADH,H+ et 2 pyruvate.
- Comparer et
connaître les propretés de la fructose 1,6-bisphosphate aldolase (aldolase
1) et celles de la fructose 1-phosphate aldolase (aldolase2).
- Porter une
attention particulière auX pathologies liées au métabolisme du fructose,
galactose et lactose.
PLAN
2.4 – DEGRADATION ANORMALE DES DISACCHARIDES
3.1 – SOURCE ALIMENTAIRE DU FRUCTOSE
3.2 -
PHOSPHORYLATION DU FRUCTOSE
3.4 - conversion dU glucose en fructose et pathologies associées
3.5 – PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU
FRUCTOSE
3.5.1
– Régime riche en fructose
4.1 -
PHOSPHORYLATION DU GALACTOSE
4.2 - FORMATION D'UDP-GALACTOSE ET SA
CONVERSION EN UDP-GLUCOSE
4.3 - rôle DE L'UDP-galactose dans les
réactions biosynthétiques
4.4 - PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU
GALACTOSE
5.2 - CONTROLE HORMONAL DE LA SYNTHESE DU
LACTOSE
1 - INTRODUCTION
Il
existe de nombreux monosaccharides dans la nature, mais seul un petit nombre
intervient comme métabolite intermédiaire ou comme composant structural chez
les mammifères. Le glucose est le glucide le plus consommé par les humains.
Cependant, deux autres hexoses, le fructose et le galactose, peuvent être
utilisés dans des proportions non négligeables dans le régime et peuvent
apporter une contribution importante au métabolisme énergétique. En outre, le
galactose est un constituant important des glucides membranaires. Les glucides
arrivent dans notre alimentation sous forme polymérisée (glycogène, amidon) ou
libre (saccharose, lactose, glucose, fructose, etc.). Les glucides polymérisés
et les disaccharides subissent une digestion avant leur absorption.
Les
différents sites de digestion des glucides sont la bouche et l’intestin Les
glucides alimentaires d’origine animale et végétale sont sous forme de
disaccharides et de polysaccharides nécessitant des glycosidases et des
endoglycosidases pour leur hydrolyse en oses. Ces enzymes sont habituellement
spécifiques de la structure et du type de liaison à hydrolyser. Il existe deux
types d’endoglycosidases : a(1-4) et b(1-4). Les animaux ne produisent que le premier type
et ne peuvent donc pas digérer les polymères, comme la cellulose, qui
contiennent les liaisons b(1-4) entre les résidus du glucose.
2 – DIGESTION DES GLUCIDES
2.1 - DANS LA BOUCHE
Les
glucides alimentaires majeurs peuvent être d’origine animale (glycogène) ou
végétale (amidon composé d’amylose et d’amylopectine). La digestion commence
sous l’action de a-amylase salivaire (ptyaline). L’action
de l’amylase sur les amidons et le glycogène contenant des
liaisons a(1-)
et a(1-6)
délivre un mélange d’oligosaccharides ramifiés, de maltose et de glucose.
L’hydrolyse par cette enzyme se poursuit jusqu’à l’estomac.
2.2 - DANS L’INTESTIN
GRELE
La forte acidité de l’estomac arrête l’action de l’a-amylase salivaire. La digestion reprend dans la partie supérieure du jéjunum sous l’action de l’a-amylase pancréatique après neutralisation de l’acidité stomacale par les sécrétions du pancréas. L’hydrolyse complète est assurée par les enzymes de l’intestin. Ces enzymes sont constituées de glycosidases et d’oligosidases, sécrétées par les cellules muqueuses intestinales auxquelles elles demeurent fixées dans la lumière de l’intestin. Le processus de l’hydrolyse ralentit au fur à mesure que le bol alimentaire progresse dans l’intestin grêle. La digestion complète conduit à un mélange d’oses, absorbés dans l’intestin.
2.3 – ABSORPTION
Le duodénum et le jéjunum absorbent les monosaccharides. Cependant différents mécanismes interviennent. L’absorption du glucose et du galactose au niveau des cellules de la muqueuse intestinale se fait par le processus de cotransport, nécessitant de l’énergie et qui entraîne l’absorption simultanée de Na+. L’insuline n’est pas nécessaire au prélèvement du glucose. La libération des oses dans le flux sanguin se fait par transport facilité ou par simple diffusion.
2.4 – DEGRADATION
ANORMALE DES DISACCHARIDES
Seuls les monosaccharides sont absorbés. Un défaut dans l’hydrolyse des disaccharides
les fait passer dans le gros intestin.
Ces produits sont osmotiquement actifs et entraînent un appel d’eau qui crée une diarrhée osmotique. En outre,
ces composés alimentent la fermentation bactérienne dans le gros intestin avec
comme conséquence un fort dégagement de CO2 qui entraîne la
flatulence. On l’observe dans les cas
suivants :
- Défauts héréditaires – Des
déficiences en disaccharidases ont été reportées chez des enfants qui
présentent une intolérance à ces composés. Les enzymes sécrétées par les muqueuses ne restent pas fixées mais sont rapidement entraînées,
causant la diarrhée mentionnée plus haut.
- Défauts généralisés - Ils sont
souvent le fait de dommages causés à l’intestin par la maladie, les médicaments
ou la malnutrition.
- Intolérance au lactose - Elle est particulièrement observée dans certaines races : 90 % des adultes africains et asiatiques présentent une intolérance au lactose. Elle n’est pas due à l’absence de lactase (b-galactosidase) mais plutôt à une production insuffisante. Elle semble déterminée génétiquement.
Le diagnostic des intolérances au
disaccharide peut être réalisé pour chaque sucre en faisant un test spécifique
de tolérance oral et en mesurant la quantité de gaz hydrogène dégagé dans l’air
expiré. Ceci donne une bonne indication de la quantité de sucres non utilisés
mais métabolisés par l’activité de la flore intestinale.
3 – METABOLISME DU FRUCTOSE
3.1 – SOURCE
ALIMENTAIRE DU FRUCTOSE
Dans les pays occidentaux 15 à 20 % des calories
contenues dans le régime sont fournies par le fructose (à peu près 100 g/jour).
La source majeure de fructose est le saccharose qui, après clivage, libère en
quantité équimoléculaire du fructose et du glucose. Le fructose se trouve aussi
sous forme libre dans beaucoup de fruits, légumes et dans le miel. L'entrée de
fructose dans les cellules n'est pas insulino-dépendante, différant ainsi du
glucose. Elle est facilitée par des transporteurs notamment les GLUT2 et GLUT5.
Contrairement au glucose, le fructose ne déclenche pas la sécrétion d'insuline.
3.2 - PHOSPHORYLATION DU FRUCTOSE
Comme
pour tous les hexoses, la métabolisation du fructose débute par sa
phosphorylation. L’affectation d’un groupement phosphoryle peut être réalisée
par l'hexokinase ou la fructokinase. L'hexokinase phosphoryle le glucose dans
toutes les cellules compte tenu de sa forte affinité pour ce composé et tous
les autres hexoses peuvent aussi lui servir de substrats. Cependant, elle a une
affinité faible (c’est à dire un Km élevé) pour le fructose et la concentration
en glucose est toujours saturante à l'état normal. Si la concentration
intracellulaire en fructose devient exceptionnellement élevée, une faible
quantité est convertie en fructose 6-è
par l’hexokinase.
Fructose + ATP ¾® Fructose 6-è+
ADP
La
fructokinase est l’enzyme principale de la phosphorylation du fructose. Elle se
trouve dans le foie (qui traite la majeure partie du fructose alimentaire),
dans le rein et dans l’intestin grêle.
Elle convertit le fructose en fructose 1-è utilisant l’ATP
comme donneur de phosphate.
Fructose + ATP ¾® Fructose 1-è
+ ADP
3.3 - CLIVAGE DU FRUCTOSE 1-è
Le
fructose 1-è n’est ni
isomérisé en fructose 6-è, ni phosphorylé en fructose-1,6-bisè.
Il est clivé par fructose 1-è aldolase (ou aldolase 2) en phosphodihydroxyacétone (PDHA) et
D-glycéraldehyde. PDHA peut entrer dans la glycolyse ou dans la néoglucogenèse
après isomérisation en glycéraldéhyde 3-è. Le
D-glycéraldehyde peut être métabolisé, après phosphorylation en présence de
l’ATP, par D-glycéraldehyde kinase.
Fructose
1-è ¾®
Phosphodihydroxyacétone + glycéraldehyde
Glycéraldehyde
+ ATP ¾®
Glycéraldehyde 3-è + ADP
Malgré
une activité faible de l’aldolase 2 par rapport à celle de l’Aldolase 1 (de la
glycolyse) qui clive le fructose-1,6-bisè,
la vitesse de métabolisation du fructose
est supérieure à celle du glucose parce que le fructose 1–è
contourne
3.4
- conversion dU glucose en fructose et
pathologies associées
La plupart des hexoses sont
rapidement phosphorylés dès leur entrée dans les cellules. Ils sont de ce fait
piégés dans les cellules, parce que les composés phosphorylés ne peuvent pas
circuler librement à travers les
membranes. Un autre moyen pour empêcher un hexose de traverser la membrane
consiste à réduire la fonction carbonyle en fonction alcool, ce qui augmente ainsi son hydrophilie L’aldohexose réductase réduit le glucose
en sorbitol. Cette enzyme se rencontre dans beaucoup de tissus tels que le
cristallin, la rétine, les cellules de Schwann, les nerfs périphériques, le
rein, le placenta, les globules rouges, les ovaires et les testicules.
HOH2C-(CHOH)4-CHO
+ NADPH,H+ ¾® HOH2C-(CHOH)4-CH2OH + NADP+
Dans
le foie, les ovaires et les testicules il y a une seconde enzyme, la sorbitol déshydrogénase, qui
peut oxyder le sorbitol en fructose. La séquence des deux réactions transforme
le glucose en fructose dans les cellules des testicules, pour lesquelles le
fructose constitue la source d’énergie préférentielle. La conversion du
sorbitol en fructose dans le foie permet au sorbitol alimentaire d’être
converti en un substrat de la glycolyse ou de la néoglucogenèse.
Sorbitol + NAD+ ¾® Fructose + NADH,H+
|
Comme
l’insuline n'est pas requise pour son entrée, de grandes quantités de glucose
peuvent entrer dans les cellules des organes cités plus haut, en cas
d’hyperglycémie, diabète non traité par exemple. En présence de concentrations
élevées en glucose intracellulaire et avec un approvisionnement adéquat en
NADPH,H+, l’aldohexose réductase provoque un
accroissement significatif du sorbitol qui reste piégé à l'intérieur de la
cellule. Le phénomène est exacerbé quand
l’activité de la sorbitol déshydrogénase est faible ou inexistante, comme donc
la rétine, le cristallin, le rein, et les cellules nerveuses.
Dans ces conditions l’accumulation du
sorbitol cause de forts effets osmotiques et la forte rétention d’eau qui en découle provoque le
gonflement des cellules. Certaines modifications pathologiques associées au
diabète peuvent être attribuées à ce phénomène, incluant la formation de
cataracte, la neuropathie périphérique et les problèmes vasculaires conduisant
à la néphropathie et à la rétinopathie.
3.5 – PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU FRUCTOSE
Les
désordres cliniques liés au métabolisme du fructose peuvent résulter d’un
apport excessif de fructose supérieur à la capacité de transformation du
fructose en métabolites intermédiaires dans l’organisme. Ils peuvent aussi être
la conséquence des déficiences héritées dans la synthèse des enzymes-clés du
métabolisme du fructose qui peuvent avoir des effets cliniques sévères.
3.5.1
– Régime riche en fructose
Un
apport excessif du fructose dans le régime alimentaire peut affecter le
fonctionnement du foie. La phosphorylation du fructose en fructose 1-è
est rapide, tandis que la réaction de clivage du fructose 1-è
par l’aldolase 2 est relativement lente. Le fructose 1-phosphate peut ainsi
s’accumuler, avec une diminution des niveaux intracellulaires du phosphate
inorganique (Pi). Comme le pool de phosphate est limité, il en résulte une
séquestration d’une grande partie du phosphate disponible, une diminution de la
production de l’ATP à partir de ADP et de Pi dans le foie. ADP et AMP non
converti en ATP s’accumulent et subissent une dégradation plus profonde avec
comme conséquence une hyperuricémie et la
goutte
3.5.2
- Déficiences hérités
L’absence de l'une des enzymes-clés nécessaires à
l'entrée du fructose dans les voies métaboliques peut entraîner des conséquences graves. :
Ø L’insuffisance
ou le manque de fructokinase provoque une
fructosurie, accumulation du
fructose dans les urines
Ø L’absence
de l’aldolase 2, qui clive le
fructose 1-è intracellulaire, entraîne son piégeage dans le foie et le dysfonctionnement
de ce dernier, ce qui peut s’accompagner d’hypoglycémie sévère, de vomissement,
de jaunisse, et d’hémorragie ;.
Le
traitement pour ce groupe de maladies consiste à limiter strictement l’apport
du fructose donc du saccharose dans le régime.
4 - METABOLISME DU GALACTOSE
La
source majeure de galactose est le lactose contenu dans les produits lactés et le lait. L’hydrolyse du
lactose est assurée par la b-galactosidase (lactase)
fixée sur la membrane externe des cellules muqueuses de l’intestin. Le
galactose peut aussi provenir de la dégradation lysosomale des glycoprotéines
et des glycolipides, constituants
importants des membranes, et aussi du renouvellement des constituants cellulaires de l’organisme.
Comme pour le fructose, l’entrée du
galactose dans les cellules n'est pas insulino-dépendante. Le transport
facilité est assuré par les GLUT1 et GLUT2. Il peut faire aussi l’objet de
cotransport comme le glucose.
4.1 - PHOSPHORYLATION DU GALACTOSE
Comme les autres hexoses le
galactose doit être phosphorylé avant d’être métabolisé. La plupart des tissus ont l’enzyme spécifique
dans ce but, la galactokinase. Le galactose qui arrive par le flux sanguin est
phosphorylé par la galactokinase hépatique en galactose 1-è.
L’ATP est le donneur du phosphate.
4.2 - FORMATION
D'UDP-GALACTOSE ET SA CONVERSION EN UDP-GLUCOSE
Le
galactose1-è ne peut pas entrer dans la voie
glycolytique. Pour ce faire il faut qu’il soit converti en glucose 1-è.
La conversion est obtenue à travers une séquence de réactions (figure 2). Elle
conduit à la formation d’un intermédiaire très important, UDP-galactose. Ce
dernier est obtenu à partir d’un transfert de l’UDP entre l’UDP-glucose et le
galactose 1-è avec libération du glucose 1-è.
La réaction est catalysée par l’UDP-glucose galactose 1-è
uridylyltransferase.
|
Figure 2 : Voie annexe de conversion
du galactose en glucose |
L’UDP-galactose
formé peut être converti en UDP-glucose par l’UDP-hexose 4‘ épimérase. Le
nouvel « UDP-glucose » et un galactose 1-è
servent de substrats à l’uridylyltransférase pour la formation de
l’UDP-galactose avec libération du glucose 1-è.
L’UDP-galactose est ensuite converti en UDD-glucose et le processus se
poursuit. L’ensemble constitue une voie annexe de conversion de galactose 1-è
en glucose 1-è. Ce dernier peut alimenter directement la
synthèse du glycogène, être isomérisé en
glucose 6-è pour approvisionner la glycolyse ou être
hydrolysé dans le foie en glucose, excrété dans le flux sanguin (figure 2).
4.3 - rôle DE L'UDP-galactose dans les réactions biosynthétiques
Outre
sa transformation en UDP-glucose, il est le donneur d’unités de galactose dans
un nombre de voies biosynthétiques,
incluant la synthèse du lactose, des glycoprotéines, des glycolipides et des
glycosaminoglycanes. En cas d’absence du galactose dans le régime les besoins
en galactose peuvent être satisfaits par le système d’interconversion de
UDP-glucose en UDP-galactose assurée par l’UDP-hexose 4-épimérase qui catalyse
une réaction réversible.
4.4 - PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GALACTOSE
Plusieurs
désordres dans le métabolisme du galactose peuvent être observés. Les sites
responsables sont connus et indiqués sur la figure 3
– Déficience en galactokinase : Cette déficience s’accompagne de
galactosémie et de galactosurie. Lorsque le galactose est présent dans le
régime, il peut être réduit, par l’aldohexose
réductase, en présence de NADPH,H+, en galactitol dans le foie,
le cristallin, le tissu nerveux et les vésicules séminales. Une quantité élevée de galactitol peut
provoquer la cataracte.
- Déficience en uridylyltransférase :
Elle provoque une galactosémie et une galactosurie. On observe aussi une
accumulation de galactose 1-è et de galactitol
dans le foie, les reins, le cristallin, le tissu nerveux, pouvant entraîner un dysfonctionnement du
foie, un retard mental et la cataracte.
– Intolérance au lactose : Trois types sont observés et liés aux déficiences
et désordres suivants :
- Dysfonctionnement de la muqueuse
intestinale
·
Chez les enfants prématurés (déficience
passagère ou congénitale)
·
Déficience liée à l’ablation d’une
partie de l’intestin grêle
·
Déficience provenant de dommages causés
aux muqueuses de l’intestin grêle.
-
Déficience en enzymes des cellules muqueuses
de l’intestin grêle qui élimine les sources de galactose contenu dans le
régime.
-
Production par l’organisme de UDP-GALACTOSE grâce à son UDP-hexose
4’-épimérase.
5 - METABOLISME DU LACTOSE
Le
lactose est un disaccharide, qui consiste en une molécule de b-galactose
attaché par une liaison b(1-4) au glucose. Donc, le lactose est le
galactosyl b(1,4)-glucose.
Il est produit par les glandes mammaires
de certains mammifères. Le lait et les produits laitiers sont les sources
alimentaires de lactose.
5.1 - SYNTHESE DU LACTOSE
Le
lactose est synthétisé par la lactose synthase (UDP-galactose - glucose
galactosyltransférase), qui transfère le galactose de UDP-galactose sur le glucose, libérant UDP. Cette enzyme est
composée de deux protéines, A et B. La
protéine A est la galactosyltransférase, rencontrée dans de nombreux tissus de l’organisme. Dans les tissus autres que les glandes mammaires allaitantes, cette enzyme
transfère le galactose d'UDP-galactose sur
|
Figure 3 : Résumé
du métabolisme du galactose et du lactose et des sites affectés par des déficiences |
.
5.2 - CONTROLE HORMONAL DE LA
SYNTHESE DU
LACTOSE
La
glande mammaire synthétise
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